84 Trần Thị Thu Hồng, Nguyễn Quang Trung, Nguyễn Minh Thông, Võ Văn Quân SÀNG LỌC CÁC DẪN XUẤT MỘT LẦN THẾ CỦA DOXORUBICIN ĐỂ PHÁT TRIỂN THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ BẰNG PHƯƠNG PHÁP TÍNH TOÁN HÓA HỌC IN SILICO EVALUATION OF DOXORUBICIN DERIVATIES FOR THE DEVELOPMENT OF NEW DRUGS TO TREAT BREAST CANCER Trần Thị Thu Hồng1, Nguyễn Quang Trung2,3*, Nguyễn Minh Thông4*, Võ Văn Quân1 1 Trường Đại học Sư phạm Kỹ thuật – Đại học Đà Nẵng 2 Trường Đại học Sư phạm – Đại học Đà Nẵng 3 Trung tâm Kỹ thuật Tiêu chuẩn Đo lường Chất lượng 2 (Quatest 2) 4 Phân hiệu Đại học Đà Nẵng tại Kon Tum *Tác giả liên hệ: nqtrung.quatest2@gmail.com; nmthong@kontum.udn.vn (Nhận bài: 18/8/2022; Chấp nhận đăng: 24/10/2022) Tóm tắt - Doxorubicin (DBC) là một trong những loại thuốc phổ Abstract - Doxorubicin (DBC) is one of the most common biến được sử dụng trong hoá trị liệu để điều trị một số loại bệnh chemotherapy drugs used to treat cancers of microbial origin. ung thư có nguồn gốc từ vi sinh vật. Trong nghiên cứu này, 39 Based on theoretical computational modeling, molecular docking dẫn xuất một lần thế của DBC được sàng lọc để tìm các dẫn xuất techniques, and predictive pharmacokinetic properties (ADME), tiềm năng sử dụng làm thuốc điều trị bệnh ung thư thông qua mô DBC derivatives were evaluated for their ability to inhibit target hình tính toán lý thuyết, kỹ thuật docking phân tử, dự đoán các proteins and potential use as a cancer treatment drug. The results tính chất dược động học (ADME). Kết quả cho thấy, các dẫn xuất indicate that 1−C2H−DBC, 2−C2H−DBC, and 2−F−DBC 1−C2H−DBC, 2−C2H−DBC và 2−F−DBC có năng lượng tương derivatives have relatively favorable interaction energies with tác tương đối tốt với các enzyme ERα, Aromatase, CCL18 và PR. ERα, Aromatase, CCL18, and PR enzymes. The interaction Đặc điểm tương tác giữa các dẫn xuất này và protein mục tiêu properties of these derivatives with the target protein were cũng tương đồng với chất chuẩn đối chiếu được sử dụng là DBC. comparable to those of the reference standard, DBC. In addition Bên cạnh các thông số dược động học ADME, chỉ số to compare the ADME pharmacokinetic parameters with the druglikeness, drugscore của các dẫn xuất này cũng được so sánh reference standard, the druglikeness index and drugscore of these với chất chuẩn đối chiếu. Các chỉ số này đều tương đương với derivatives were also investigated. The computing results showed DBC, hứa hẹn tiềm năng của chúng trong việc sử dụng để điều trị that the selected DBC derivatives are promising candidates in bệnh ung thư tương tự DBC. breast cancer treatment. Từ khóa - Docking phân tử; dẫn xuất Doxorubicin; kháng ung Key words - Molecular docking; Doxorubicin derivative; anti- thư; ADME. cancer; ADME. 1. Đặt vấn đề đã được Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ Hiện nay, bệnh ung thư là căn bệnh có tốc độ phát triển chấp nhận và thường được dùng để điều trị các bệnh ung nhanh dễ dàng dẫn đến tử vong. Việc tìm kiếm loại thuốc thư vú, ung thư bàng quang, ung thư bạch cầu, ung thư mới có độc tính trên cùng nhiều loại bệnh ung thư và có ít buồng trứng, ung thư dạ dày, ung thư hạch [8, 9]. tác dụng phụ nhất đang được ưu tiên hàng đầu, trong đó, các Hoạt tính sinh học của các hợp chất DBC là do DBC dược phẩm có nguồn gốc tự nhiên cũng được nhiều nhà khoa gắn vào DNA làm ức chế các enzyme cần thiết để ngăn học quan tâm nghiên cứu, đặc biệt là các loại thực vật được cản quá trình tự tổng hợp DNA và phiên mã RNA [5, 10- sử dụng làm thuốc với nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học 12]. DBC xâm nhập vào tế bào ung thư thông qua sự đa dạng, có tiềm năng chống lại các loại bệnh ung thư [1, 2]. khuếch tán và sử dụng ái lực cao hơn của nó để liên kết Nhóm anthracyclines gồm 2 loại thuốc phổ biến là với proteasome trong tế bào chất [13]. Hơn nữa, DBC có daunorubecin và doxorubicin được sử dụng rộng rãi trong thể ảnh hưởng trực tiếp đến màng tế bào bằng cách liên các phòng khám và được nghiên cứu sử dụng như chất kết với protein huyết tương gây ra sự khử điện tử do chống ung thư [3, 4]. Doxorubicin (DBC) là loại thuốc điều enzyme của DBC. Điều này có thể gây ra sự hình thành trị bệnh ung thư vú được Tổ chức Y tế Thế giới xếp vào các loại gốc tự do có khả năng phản ứng cao. Các gốc tự danh sách một trong những loại thuốc quan trọng nhất do này là một trong những nguyên nhân gây ra các tác trong nhóm thuốc chăm sóc sức khỏe cơ bản [5]. Vào năm dụng phụ khi sử dụng thuốc, mặc dù những cơ chế tương 1969 DBC lần đầu tiên được giới thiệu là một hợp chất tự này làm cho doxorubicin trở thành loại thuốc chống kháng ung thư [6, 7] và là hợp chất tiêu biểu trong các hợp ung thư mạnh, cho phép nó có hiệu quả chống lại các dạng chất kháng ung thư có nguồn gốc từ vi sinh vật [5]. DBC ung thư khác nhau [10]. 1 The University of Danang - University of Technology and Education (Tran Thi Thu Hong, Quan V. Vo) 2 The University of Danang - University of Science and Education (Nguyen Quang Trung) 3 Quality Assurance and Testing Centre 2 (Nguyen Quang Trung) 4 The University of Danang - Campus in Kon Tum (Nguyen Minh Thong)
ISSN 1859-1531 - TẠP CHÍ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG, VOL. 20, NO. 11.2, 2022 85 Việc kết hợp nghiên cứu tính toán lý thuyết và thực 3. Kết quả và thảo luận nghiệm rất phổ biến trên thế giới. Các tính toán lý thuyết 3.1. Kết quả docking phân tử có thể cung cấp các thông tin nền tảng như các thông số Các dẫn xuất DBC được khảo sát để xác định cấu trúc thực nghiệm, ngược lại kết quả thực nghiệm sẽ kiểm chứng có năng lượng thấp nhất qua phần mềm Spartan [25], cấu kết quả tính toán lý thuyết. Tuy nhiên, nghiên cứu thực trúc này được sử dụng để xây dựng ligane cho quá trình nghiệm khó dự đoán được cấu trúc và hoạt tính sinh học docking và được tối ưu bằng phương pháp PM6 trong phầm của các hợp chất, rất tốn kém khi tiến hành thực nghiệm mềm Gaussian09. Trước tiên, nhóm tác giả tiến hành toàn bộ các chất. Để khắc phục những khó khăn đó thì các docking lại cấu trúc ligand đồng kết tinh trong protein ERα mô hình tính toán như lý thuyết phiếm hàm mật độ, kỹ thuật để đánh giá tính phù hợp của các thông số docking. Kết quả docking phân tử, ADMET là những công cụ rất hữu ích mô phỏng docking lại được đánh giá thông qua tham số độ trong sàng lọc các hợp chất có khả năng ứng dụng làm lệch căn quân phương (RMSD) với điều kiện < 2,0 Å. Dữ thuốc thông qua việc xác định cơ chế và dự đoán khả năng liệu docking (Hình 2) cho thấy, các tương tác giữa các kháng các protein đích liên quan đến bệnh ung thư [14-17]. ligand với protein ban đầu khác nhau không đáng kể và giá trị RMSD < 2,0 Å, điều này chứng tỏ kết quả mô phỏng docking là đáng tin cậy. Hình 1. Công thức của các dẫn xuất doxorubicin (DBC) 2. Phương pháp nghiên cứu 2.1. Phương pháp docking phân tử Phần mềm AutoDock Tools [18] và AutoDock Vina Hình 2. Độ tương đồng về cấu dạng của ligand thực nghiệm [19] được sử dụng để mô phỏng quá trình docking phân tử (màu xám) và ligand tính toán (màu vàng) trong enzyme ERα nhằm sàng lọc các dẫn xuất một lần thế của DBC. Các Năng lượng tương tác các hợp chất được thể hiện trong protein thụ thể hormone steroid trong tế bào bao gồm Hình 3 cho thấy, các phức hình thành giữa các hợp chất estrogen (ER) và progesteron (PR) đã được biết đến như là nghiên cứu và protein đích đều ổn định với năng lượng những yếu tố tiên lượng và hướng dẫn điều trị nội tiết cho tương tác có giá trị âm. Điều này cho thấy sự ức chế bệnh nhân ung thư vú. Đáng chú ý, gần 70% khối u vú enzyme ERα, Aromatase, CCL18, PR bởi các hợp chất là dương tính với ER và dựa vào estrogen để phát triển. Trong thuận lợi. khi đó, aromatase là một enzyme chịu trách nhiệm cho quá trình sinh tổng hợp estrogen. Nghiên cứu cho thấy, các ERα (PDB ID: 1ERR, 1SJ0, 1XP1, 3ERT, 5AAU, 5FQP), aromatase (PDB ID: 3EQM), CCL18 (PDB ID: 4MHE) và PR (PDB ID: 4OAR) đặc trưng cho ung thư vú [20-22], vì vậy, trong nghiên cứu này, chúng được sử dụng để nghiên cứu docking phân tử. Các protein được lấy từ Ngân hàng dữ liệu Protein (https://www.rcsb.org). Để so sánh khả năng ức chế enzyme của hợp chất nghiên cứu, doxorubicin (DBC) được sử dụng làm chất chuẩn tham chiếu trong nghiên cứu này. Ngoài ra, công cụ Discovery Studio cũng được sử dụng để mô tả sự tương tác giữa protein và cơ chất của chúng [23]. 2.2. Phương pháp ADME Bộ công cụ Molinspiration online property calculation Hình 3. Năng lượng docking tương đối của các dẫn xuất DBC (www.molinspiration.com) được sử dụng để tính toán các (DG, kcal/mol) (DG (DBC-ERa) = −8,0; DG (DBC-Aromatase) thông số dược động học gồm khối lượng mol phân tử = −9,1; DG (DBC-CCL18) = −8,4; DG (DBC-PR) = −10,2) (MW), số liên kết hydrogen nhận (nHA), số liên kết Cụ thể, đối với enzyme ERα, ở vị trí 1, hầu hết các nhóm hydrogen cho (nHD), logarit hệ số phân bố giữa môi trường thế gắn vào DBC đều làm giảm năng lượng tương tác của n-octanol và nước (LogP). Phần mềm Osiris Property Explorer (www.organicchemistry.org/prog/peo/) được sử các hợp chất, ngoại trừ dẫn xuất 1−NO2−DBC (−7,8 dụng để xác định các chỉ số druglikeness và drugscore. kcal/mol), 1−CF3−DBC, 1−C2H3−DBC (−8,0 kcal/mol) Ngoài ra, bộ công cụ ADMETlab 2.0 cũng được sử dụng và 1−NH2−DBC (−7,9 kcal/mol). Các dẫn xuất còn lại có để tính toán độc tính [24]. năng lượng tương tác trong khoảng từ −8,1 kcal/mol đến
86 Trần Thị Thu Hồng, Nguyễn Quang Trung, Nguyễn Minh Thông, Võ Văn Quân −8,4 kcal/mol. Trong đó, 1−CN−DBC và 1−C2H−DBC là hai dẫn xuất có năng lượng tương tác thấp nhất trong tất cả các dẫn xuất tại tất cả các vị trí (−8,4 kcal/mol). Tại vị trí 2, chỉ có hai dẫn xuất có năng lượng tương tác với enzyme ERα nhỏ hơn DBC là 2−COOH−DBC và 2−C6H5−DBC với năng lượng tương tác lần lượt là −8,2 kcal/mol và −8,3 kcal/mol. Các nhóm thế gồm NO2, CN, F, Cl và C2H không làm thay đổi năng lượng tương tác khi thế vào vị trí này. Các nhóm thế còn lại gồm NH2, CF3, Br, C2H3, C2H5, OH và NH2 đều làm tăng năng lượng tương tác của DBC với enzyme ERα, với giá trị trong khoảng từ −7,8 kcal/mol đến −7,9 kcal/mol. Đối với vị trí 3, ngoại trừ hai dẫn xuất 3−F−DBC và 3−NH2−DBC (−8,2 kcal/mol) hầu hết các dẫn xuất đều không thuận lợi hơn về mặt năng lượng tương tác, trong đó có năm nhóm thế làm tăng năng lượng tương tác cao nhất so với các nhóm thế còn lại tại tất cả vị trí, với giá trị trong khoảng từ −7,3 kcal/mol đến −7,4 kcal/mol. Khi xét năng lượng tương tác với enzyme Aromatase, nhìn chung hầu hết các nhóm thế đều làm giảm năng lượng tương tác của dẫn xuất DBC với enzym này, đặc biệt là tại vị trí 2 (11/13 nhóm thế) và vị trí 3 (9/13 nhóm thế). Tại cả ba vị trí, các dẫn xuất có năng lượng tương tác thấp nhất trong khoảng −9,6 kcal/mol đến −9,7 kcal/mol, bao gồm 1−Cl−DBC, 1−Br−DBC, 2−C2H−DBC, 2−C6H5−DBC và 3−C2H−DBC. Các nhóm thế CN, CF3, C2H, C6H5 và OH tại vị trí 1 làm tăng năng lượng tương tác từ 0,6 kcal/mol đến 1,5 kcal/mol so với Hình 4. Cấu trúc của các dẫn xuất DBC được lựa chọn DBC, trong đó, dẫn xuất 1−OH−DBC có năng lượng tương Phân tích dữ liệu docking đối với ERα của DBC và tác với enzyme Aromatase là −7,6 kcal/mol. 1−C2H−DBC cho thấy nhiều điểm tương đồng khá tốt. Đối với enzyme CCL18, trong số các nhóm thế khảo DBC được gắn vào protein ERα tốt thông qua các liên kết sát, có khá ít nhóm thế tạo nên sự thuận lợi hơn về mặt năng hydrogen với bốn amino acid là Leu536, Glu380, Asn519, lượng tương tác so với DBC. Đặc biệt, tại vị trí 1 chỉ có Met522 và tương tác van der Waals với sáu amino acid là dẫn xuất 1−CN−DBC có năng lượng tương tác thấp hơn Val533, Val534, Leu525, Flu523, Tyr 537 và His377 (Hình DBC, với giá trị năng lượng là −8,5 kcal/mol, còn lại các 5). Ngoài ra Pro535, Cys381, Tyr526 có tham gia hình dẫn xuất khác đều làm tăng năng lượng tương tác. Hai dẫn thành tương tác Pi−Alkyl. Năng lượng tương tác giữa DBC xuất có năng lượng tương tác thấp nhất với enzyme này là và protein ERα là −8,0 kcal/mol. Tương tự, phức tạo bởi 2−NO2−DBC (−8,9 kcal/mol) và 3−CN−DBC (−8,8 protein ERα và 1−C2H−DBC được ổn định bởi bốn liên kết kcal/mol). Ngoài ra, còn có một số dẫn xuất có năng lượng hydrogen với bốn amino acid là Leu536, Glu380, Asn519 tương tác thấp hơn DBC như 2−F−DBC; 2−C2H−DBC và và Met522, sáu tương tác van der Waals với amino acid 3−OH−DBC (−8,6 kcal/mol). Cys530, Val533, Val534, Lys529, Tyr537 và Glu523. Khảo sát năng lượng tương tác với enzyme PR cho thấy (Hình 6). Phức ERα−1−C2H−DBC còn được bền hóa bởi tất cả các nhóm thế tại tất cả các vị trí đều làm tăng năng tương tác alkyl với Pro535, Cys381, Met528 và Leu525. lượng tương tác của DBC với enzyme này, ngoại trừ dẫn Kết quả thu được cho thấy có sự tương đồng cao của các xuất 1−NH2−DBC có năng lượng tương tác thấp hơn so tương tác giữa hợp chất nghiên cứu 1−C2H−DBC và chất với DBC với giá trị là −10,2 kcal/mol. Tại vị trí 2 và 3, một đối chứng DBC với protein đích ERα. Điều này chứng tỏ số dẫn xuất có năng lượng tương tác thấp hơn so với các 1−C2H−DBC là hợp chất tiềm năng có khả năng ức chế tốt dẫn xuất còn lại bao gồm 2−F−DBC và 2−OH−DBC với protein ERα. Năng lượng tương tác giữa 1−C2H−DBC với năng lượng tương tác là −9,7 kcal/mol, 3−C2H5−DBC và protein ERα là −8,4 kcal/mol. 3−OH−DBC với năng lượng tương tác là −9,3 kcal/mol. Dữ liệu docking đối với Aromatase cho thấy DBC được Trên cơ sở số liệu thu được, bên cạnh các các hợp chất gắn vào protein Aromatase thông qua các liên kết hydrogen tiềm năng gồm 1−CN−DBC, 1−C2H−DBC, với ba amino acid là Gly431, Val422 và Gln 428, trong đó amino acid Gln428 có hai liên kết (Hình 5). Bên cạnh đó, 1−NH2−DBC, 2−NO2−DBC và 2−C2H−DBC, một số hợp DBC còn có tương tác van der Walls với 12 amino acid là chất có năng lượng tương tác tương đối tốt nhất trên tất cả Tyr441, Met444, Lys440, Phe430, Pro429, Phe427, protein cũng được lựa chọn để khảo sát các thông số Phe432, Tyr424, Asn421, Phe418, Gln351 và Ile350. ADME, bao gồm 1−NO2−DBC, 2−CN−DBC, Tương tự, phức tạo giữa protein Aromatase và 2−NH2−DBC, 2−F−DBC, 3−NO2−DBC, 3−CN−DBC, 2−C2H−DBC được ổn định bởi 4 liên kết hydrogen, 11 3−C2H−DBC và 3−NH2−DBC. Cấu trúc của các hợp chất tương tác van der Waals (Hình 6). Các amino acid tham gia này được thể hiện trong Hình 4. hình thành liên kết hydrogen là Lys440, Gly431, Gln428
ISSN 1859-1531 - TẠP CHÍ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG, VOL. 20, NO. 11.2, 2022 87 và Val422. Các amino acid tham gia tương tác van der Ser728, Gln725, Ile699, Val698, Asp697, His770, Pro780 Waals là Tyr441, Phe430, Pro429, Phe427, Tyr424, và Lys769 (Hình 5). Ngoài ra phức DBC−PR còn được bền Asn421, Phe418, Gln351, Tyr361, Met444 và Ile347. Phức hóa bởi các tương tác Pi−cation, Pi−Sigma, Alkyl và 2−C2H−DBC−Aromatase còn được bền hóa bởi tương tác Pi−alkyl. Các tương tác tương tự cũng được tìm thấy từ dữ alkyl với 3 amino acid trong đó có Leu157, Val445, và liệu docking của phức 1−NH2−DBC−PR (Hình 6). Trong Ile350. Kết quả thu được cho thấy, có sự tương đồng cao đó bao gồm bốn liên kết hydrogen và mười một tương tác của các tương tác giữa hợp 2−C2H−DBC và chất đối chứng van der Waals. Các amino acid tham gia vào quá trình hình DBC với protein đích Aromatase. Điều này chứng tỏ thành liên kết hydrogen là Trp765, Glu695, Gln815, và 2−C2H−DBC là hợp chất tiềm năng có khả năng ức chế tốt Lys822. Các tương tác van der Waals tại vị trí của các protein Aromatase. amino acid Leu758, Phe818, Gly762, Tyr777, Val698, Phân tích dữ liệu docking đối với CCL18 cho thấy Pro780, Asp697, Ile699, Gln725, Ser728, Val729. Phức DBC được gắn vào protein CCL18 tốt thông qua liên kết 1−NH2−DBC−PR còn được bền hóa bởi tương tác alkyl hydrogen với hai amino acid là Ser29 và Glu30 và tương với ba amino acid là Pro696, Lys769, His770 và tương tác tác van der Walls với mười hai amino acid là Glu9, amide Pi−cation với Arg766. Như vậy, có thể thấy được sự Cys11, Ile41, Asp27, Tyr28, Lys67, Arg48, Val14, tương đồng của các tương tác giữa hợp chất 1−NH2−DBC Pro33, Ser32, Thr31, và Leu10 (Hình 5). Ngoài ra, phức và chất đối chứng DBC với protein đích PR. Điều này CCL18−DBC còn được bền hóa bởi các tương tác chứng tỏ 1−NH2−DBC là hợp chất tiềm năng có khả năng Pi−alkyl. Tương tự với DBC, phức tạo giữa protein ức chế tốt protein PR. CCL18 và 2−C2H−DBC được ổn định bởi ba liên kết hydrogen và mười lăm tương tác van der Waals (Hình 6). Amino acid tham gia vào quá trình hình thành liên kết hydrogen là Gln49 và Ser29. Các tương tác van der Waals tại vị trí của các amino acid Glu9, Ile41, Asp27 Thr31, Glu30, Tyr28, Arg48, Lys67, Trp18, Gly5, Val14, Leu10, Ser32, Pro33 và Leu43. Ngoài ra, phức 2−C2H−DBC−CCL18 còn được bền hóa bởi tương tác alkyl với hai amino acid là Val4 và Ile50. Kết quả thu được cho thấy có sự tương đồng cao về tương tác giữa hợp chất nghiên cứu 2−C2H−DBC và chất đối chứng DBC với protein đích CCL18. Điều này chứng tỏ 2−C2H−DBC là hợp chất tiềm năng có khả năng ức chế tốt protein CCL18. Hình 6. Các tương tác giữa dẫn xuất DBC và các enzyme đích 3.2. Kết quả phân tích ADME Một trong những cản trở của công nghệ điều chế dược phẩm là sự hạn chế về tính chất dược động học của dược phẩm, trong đó bao gồm bốn thông số chính là sự hấp thụ, phân bố, trao đổi chất và bài tiết của dược phẩm trong cơ thể. Những thông số này được sử dụng để mô tả đặc tính của dược phẩm khi đi vào cơ thể. Một loại dược phẩm cần tuân thủ theo quy tắt Lipinski để đạt được một chất lượng tốt về mặt dược động học, bao gồm trọng lượng phân tử MW £ 500 daltons, số liên kết hydrogen nhận (nHA) £ 10, số liên kết hydrogen cho (n-HD) £ 5, logarit hệ số phân bố giữa môi trường n-octanol và nước (LogP) £ 5. Các thông số ADME của hợp chất nghiên cứu được tính toán và trình bày trong Bảng 1. Từ kết quả Bảng 1, có thể nhận thấy, các thông số tính toán dược động học của DBC có giá trị chưa đáp ứng được Hình 5. Các tương tác giữa DBC và các enzyme đích quy tắc Lipinski. Tuy nhiên, DBC hiện nay là một trong Phân tích dữ liệu docking đối với PR cho thấy DBC những loại thuốc phổ biến trong điều trị ung thư vú, vì vậy được gắn vào protein PR bằng các liên kết hydrogen với trong phạm vi đề tài này, các thông số tính toán dược động với một amino acid Tyr777 và tương tác van der Walls với học của DBC được sử dụng làm cơ sở để so sánh với các mười một amino acid gồm Glu695, Phe818, Gly762, hợp chất được nghiên cứu.
88 Trần Thị Thu Hồng, Nguyễn Quang Trung, Nguyễn Minh Thông, Võ Văn Quân Các thông số nHA, nHD, TPSA của các dẫn xuất chứa Như vậy, thông qua kết quả đánh giá các thông số dược nhóm thế C2H (1−C2H−DBC, 2−C2H−DBC và động học, có thể kết luận rằng trong số các dẫn xuất được 3−C2H−DBC) và dẫn xuất 2−F−DBC có giá trị trị tương lựa chọn để khảo sát ADME, dẫn xuất 1−C2H−DBC, đương với DBC (12; 9 và 212,39), tuy nhiên giá trị logP 2−C2H−DBC và 2−F−DBC có kết quả tương đương với của các hợp chất này đều lớn hơn DBC. Các dẫn xuất còn chất tham chiếu DBC. Điều này khẳng định tiềm năng của lại đều có giá trị nHA cao hơn DBC. các dẫn xuất này trong việc sử dụng làm thuốc điều trị Bảng 1. Các thông số ADME của dẫn xuất DBC tương tự như DBC H- Ames nHA TPSA nHD logP MW HT Toxicity 4. Kết luận DBC 12 212,39 12 2,162 543 0,506 0,865 Thông qua đánh giá năng lượng tương tác với các 1−NO2 protein mục tiêu, một số dẫn xuất được lựa chọn để tiến −DBC 15 251,05 9 2,081 588 0,656 0,895 hành docking phân tử và tính toán các thông số dược động 1−CN học, so sánh với chất chuẩn tham chiếu là DBC. Các dẫn −DBC 13 236,18 9 2,172 568 0,796 0,817 xuất tiềm năng bao gồm 1−C2H 12 212,39 9 2,831 567 0,268 0,828 1−CN−DBC, 1−C2H−DBC, 1−NH2−DBC, −DBC 2−NO2−DBC, 2−C2H−DBC, 1−NO2−DBC, 2−CN−DBC, 1−NH2 13 238,41 11 1,060 558 0,218 0,798 2−NH2−DBC, 2−F−DBC, 3−NO2−DBC, 3−CN−DBC, −DBC 3−C2H−DBC và 3−NH2−DBC. Kết quả docking phân tử 2−NO2 15 251,05 9 2,088 588 0,659 0,892 cho thấy các dẫn xuất 1−C2H−DBC, 2−C2H−DBC và −DBC 1−NH2−DBC có tương tác với các protein mục tiêu tương 2−CN 13 236,18 9 2,147 568 0,758 0,808 đồng với DBC. Các thông số dược động học ADME của −DBC các dẫn xuất tiêu biểu cũng được tính toán và so sánh với 2−C2H 12 212,39 9 2,817 567 0,225 0,816 DBC. Trong số các dẫn xuất được lựa chọn để khảo sát, −DBC 1−C2H−DBC, 2−C2H−DBC và 2−F−DBC có các thông số 2−F 12 212,29 9 2,245 561 0,641 0,818 nHA và nHD lần lượt là 12 và 9, TPSA trong khoảng từ −DBC 212,29 đến 212,39, tương đương với DBC (212,39), tuy 2−NH2 13 238,41 11 0,823 558 0,242 0,776 nhiên, chỉ số logP của các dẫn xuất này có giá trị từ 2,245 −DBC đến 2,831, cao hơn so với DBC (2,162). Từ các kết quả thu 3−NO2 −DBC 15 251,05 9 2,127 588 0,680 0,912 được có thể kết luận rằng ba dẫn xuất 1−C2H−DBC, 3−CN 2−C2H−DBC và 2−F−DBC là các hợp chất tiềm năng để −DBC 13 236,18 9 2,179 568 0,807 0,829 sử dụng làm thuốc điều trị ung thư tương tự như chất chuẩn 3−C2H tham chiếu DBC. 12 212,39 9 2,790 567 0,300 0,841 −DBC Lời cảm ơn: Nghiên cứu này được tài trợ bởi Quỹ Phát 3−NH2 13 238,41 11 1,097 558 0,240 0,807 triển Khoa học và Công nghệ - Đại học Đà Nẵng trong đề −DBC tài có mã số B2021-DN01-01. Xem xét các chỉ số druglikeness và drugscore của các hợp chất nghiên cứu (Hình 7) cho thấy, các dẫn xuất đều TÀI LIỆU THAM KHẢO có giá trị druglikeness và drugscore dương. Trong đó, [1] Lachenmayer Anja, et al., "Molecular approaches to treatment of dẫn xuất 1−C2H−DBC và 2−C2H−DBC có giá trị hepatocellular carcinoma", Digestive and Liver Disease, 42, 2010, druglikeness lần lượt là 7,46 và 7,3, cao hơn so với DBC S264-S272. (7,19), giá trị drugscore của cả hai dẫn xuất là 0,34, cao [2] Newman David J and Gordon M Cragg, "Natural products as sources hơn so với DBC (0,33). Ngoài ra, kết quả tính toán hai of new drugs over the last 25 years", Journal of natural products, 70, 2007, 461-477. thông số này của dẫn xuất 2−F−DBC cũng tương đương [3] Forrest Robert A, et al., "The hydroxyl epimer of doxorubicin với DBC (7,19 và 0,33). Các dẫn xuất còn lại đều có các controls the rate of formation of cytotoxic anthracycline-DNA chỉ số thấp hơn so với DBC. adducts", Cancer chemotherapy and pharmacology, 71, 2013, 809- 816. [4] Tevyashova AN, et al., "New conjugates of antitumor antibiotic doxorubicin with water-soluble galactomannan: Synthesis and biological activity", Russian journal of bioorganic chemistry, 33, 2007, 139-145. [5] Loan Trần Thị Hồng and Nguyễn Minh Hiền, "Hợp chất thiên nhiên trong hóa trị ung thư", Vietnam journal of Science, 2, 2017, 133-140. [6] Baindara Piyush and Santi M Mandal, "Bacteria and bacterial anticancer agents as a promising alternative for cancer therapeutics", Biochimie, 177, 2020, 164-189. [7] Cagel Maximiliano, et al., "Doxorubicin: nanotechnological overviews from bench to bedside", Drug discovery today, 22, 2017, 270-281. [8] Abraham Sheela A, et al., The liposomal formulation of doxorubicin, Hình 7. Các chỉ số druglikeness và drug-score của các in Methods in enzymology. 2005, Elsevier. p. 71-97. hợp chất nghiên cứu
ISSN 1859-1531 - TẠP CHÍ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ - ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG, VOL. 20, NO. 11.2, 2022 89 [9] Agrawal K, Doxorubicin. In xPharm: The Comprehensive Modafinil Drug Derivatives Against Estrogen Alpha (ERα) of Pharmacology Reference, 2007, Elsevier Inc.: New York, NY, USA. Breast Cancer Through a Triple Hybrid Computational [10] Carvalho Cristina, et al., "Doxorubicin: the good, the bad and the Methodology", Journal of molecular liquids, Volume 366, 2022, ugly effect", Current medicinal chemistry, 16, 2009, 3267-3285. 120234. [11] Hussain Mona A, et al., "Antioxidant and anti-inflammatory effects [18] Morris Garrett M, et al., "AutoDock4 and AutoDockTools4: of crocin ameliorate doxorubicin-induced nephrotoxicity in rats", Automated docking with selective receptor flexibility", Journal of Oxidative Medicine and Cellular Longevity, Volume 2021, Article computational chemistry, 30, 2009, 2785-2791. ID 8841726, https://doi.org/10.1155/2021/8841726 [19] Trott Oleg and Arthur J Olson, "AutoDock Vina: improving the [12] Tacar Oktay, Pornsak Sriamornsak and Crispin R Dass, speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient "Doxorubicin: an update on anticancer molecular action, toxicity optimization, and multithreading", Journal of computational and novel drug delivery systems", Journal of pharmacy and chemistry, 31, 2010, 455-461. pharmacology, 65, 2013, 157-170. [20] Zhang Wenzhu, et al., "Research progress on RNA‑binding proteins [13] Hilmer Sarah N, et al., "The hepatic pharmacokinetics of in breast cancer", Oncology Letters, 23, 2022, 1-14. doxorubicin and liposomal doxorubicin", Drug metabolism and [21] Acharya Reetuparna, et al., "Structure based multitargeted disposition, 32, 2004, 794-799. molecular docking analysis of selected furanocoumarins against [14] Nisha Chaluveelaveedu Murleedharan, et al., "Docking and breast cancer", Scientific reports, 9, 2019, 1-13. ADMET prediction of few GSK-3 inhibitors divulges 6- [22] Wang Limin, Kathleen A Gallo and Susan E Conrad, "Targeting bromoindirubin-3-oxime as a potential inhibitor", Journal of mixed lineage kinases in ER-positive breast cancer cells leads to Molecular Graphics and Modelling, 65, 2016, 100-107. G2/M cell cycle arrest and apoptosis", Oncotarget, 4, 2013, 1158- [15] Yadav Dharmendra K, et al., "Molecular docking, QSAR and 1171. ADMET studies of withanolide analogs against breast cancer", Drug [23] BIOVIA Dassault Systèmes, "Discovery Studio Modeling Design, Development and Therapy, 11, 2017, 1859. Environment Release 4.5, Dassault Systemes", San Diego, 2015, [16] Alam Sarfaraz and Feroz Khan, "QSAR, docking, ADMET, and [24] Xiong Guoli, et al., "ADMETlab 2.0: an integrated online platform system pharmacology studies on tormentic acid derivatives for for accurate and comprehensive predictions of ADMET properties", anticancer activity", Journal of Biomolecular Structure and Nucleic Acids Research, 49, 2021, W5-W14. Dynamics, 36, 2018, 2373-2390. [25] Hehre WJ, et al., "Spartan Software. Wavefunction", Inc., Irvine, [17] Saba Afsheen, et al., "Insighting the Inhibitory Potential of Novel 2000.