Moxifloxacin là Thuốc kháng sinh thuộc nhóm fluoroquinolone hoạt phổ rộng và có tác dụng diệt khuẩn. Tác dụng diệt khuẩn do cản trở men topoisomerase II và IV. Topoisomerase là những men chủ yếu kiểm soát về định khu (topology) của DNA và giúp sự tái tạo, sửa chữa và sao chép DNA.
In vitro, moxifloxacin có tác dụng chống lại đa số các vi khuẩn gram dương và gram âm. Moxifloxacin có tác dụng diệt khuẩn nhờ ức chế' men topoisomerase II (DNA gyrase) và topoisomerase IV rất cần thiết cho việc tái tạo, sao chép, sửa chữa và tái kết hợp DNA của vi khuẩn. Nhờ có nửa C8-methoxy góp phần gia tăng tác dụng diệt khuẩn và giảm sự chọn lọc các đột biến gây đề kháng Thuốc của vi khuẩn gram dương so với nửa C8-H.
Cơ chế tác dụng của quinolones, bao gồm cả moxifloxacin, khác với cơ chế tác dụng của macrolides, b-lactam, aminoglycosides hoặc tetracyclines; do đó, các vi khuẩn đề kháng với các Thuốc này có thể vẫn nhạy cảm với moxifloxacin và các quinolones khác. Không có đề kháng chéo giữa moxifloxacin và những kháng sinh thuộc các nhóm khác.
Người ta thấy có đề kháng chéo giữa moxifloxacin và các fluoroquinolones khác chống lại vi khuẩn gram âm. Tuy nhiên, vi khuẩn gram dương kháng với các fluoroquinolones khác có thể’ vẫn nhạy cảm với moxifloxacin.
Moxifloxacin có hoạt tính lên đa số các dòng vi khuẩn sau trong cả in vitro và nhiễm khuẩn trên lâm sàng được đề cập trong phần chỉ định:
Vi khuẩn gram dương hiếu khí: Staphylococcus aureus (chỉ những chủng nhạy cảm methicillin), Streptococcus pneumoniae (chỉ những chủng nhạy cảm penicillin).
Vi khuẩn gram âm hiếu khí: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis.
Theo những nghiên cứu in vitro này, moxifloxacin cho thấy với nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) 2 mg/ml hoặc thấp hơn có tác dụng chống lại đa số' (>= 90%) các dòng vi khuẩn sau, tuy nhiên, độ an toàn và tính hiệu quả của moxifloxacin trong điều trị những trường hợp nhiễm khuẩn trên lâm sàng do những vi khuẩn này chưa được xác định trong những nghiên cứu lâm sàng có kiểm chứng tốt và đầy đủ:
Vi khuẩn gram dương hiếu khí: Streptococcus pneumoniae (chủng đề kháng penicillin), Streptococcus pyogenes.
Vi khuẩn gram âm hiếu khí: Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumophila, Proteus mirabilis.
Kỹ thuật pha loãng: Dùng các phương pháp định lượng để xác định nồng độ ức chế tối thiểu có tác dụng diệt khuẩn (MIC). Nồng độ ức chế tối thiểu này giúp ước lượng độ nhạy cảm của vi khuẩn đối với các hoạt chất kháng khuẩn. Nên xác định MIC bằng cách dùng các xét nghiệm tiêu chuẩn. Các xét nghiệm này dựa vào phương pháp pha loãng1 (thạch hoặc nước canh cấy) hoặc tính tương đương với nồng độ cấy tiêu chuẩn và nồng độ bột Thuốc moxifloxacin tiêu chuẩn.
Một kết quả "Nhạy cảm" chứng tỏ tác nhân gây bệnh có thể’ bị ức chế nếu hợp chất kháng sinh trong máu đạt đến nồng độ trong máu đến nồng độ cho phép. Kết quả "Trung gian" cho thấy kết quả chưa được rõ rệt, và nếu vi khuẩn không đủ nhạy cảm một cách rõ ràng, và đối với các Thuốc được xem là nhạy cảm trên lâm sàng, nên lặp lại thử nghiệm. Sự phân loại này cũng ngụ ý Thuốc vẫn có thể’ được sử dụng trong lâm sàng nếu vị trí cơ thể’ có nồng độ phân bố Thuốc cao hoặc trường hợp có thể’ sử dụng Thuốc liều cao. Phân loại này cũng để’ lại một vùng đệm (buffer zone) nhằm loại trừ những yếu tố sai sót về kỹ thuật nhỏ nhặt có thể dẫn đến sự khác biệt đáng kể khi đánh giá. Kết quả "Đề kháng" khi tác nhân gây bệnh không bị ức chế bởi hợp chất kháng sinh trong máu đã đạt đến nồng độ cho phép, lúc này nên chọn lựa Thuốc khác để điều trị.
Các xét nghiệm thử nghiệm độ nhạy cảm tiêu chuẩn cần dùng vi khuẩn chứng ở phòng xét nghiệm để kiểm chứng khía cạnh kỹ thuật của phòng xét nghiệm. Bột moxifloxacin tiêu chuẩn sẽ có giá trị MIC như sau:
Vi khuẩn |
MIC (mg/ml) |
|
Enterococcus faecalis |
ATCC 29212 |
0,06-0,5 |
Escherichia coli |
ATCC 25922 |
0,008-0,06 |
Haemophylus influenzae |
ATCC 49247c |
0,008-0,03 |
Staphylococcus aureus |
ATCC 29213 |
0,015-0,06 |
Streptococcus pneumonia |
ATCC 49619d |
0,06-0,25 |
Giới hạn chứng định tính này chỉ áp dụng cho H. influenzae ATCC 49247 được thử bằng xét nghiệm vi pha loãng nước canh cấy với môi trường thử nghiệm Haemophilus (HTM)1d Giới hạn chứng định tính này chỉ áp dụng cho S. pneumonia ATCC 49619 được thử bằng xét nghiệm vi pha loãng nước canh cấy với môi trường canh cấy Mueller-Hinton có điều chỉnh cation với 2-5% máu ngựa ly giải.
Phương pháp khuếch tán: Các phương pháp định lượng đòi hỏi đo đường kính vùng cũng giúp ước lượng mô phỏng độ nhạy cảm của vi khuẩn đối với hợp chất kháng sinh. Một xét nghiệm tiêu chuẩn như vậy cần sử dụng nồng độ cấy tiêu chuẩn. Xét nghiệm này dùng que nhúng có tẩm 5mg moxifloxacin để thử nghiệm độ nhạy cảm của vi khuẩn đối với moxifloxacin.
Những báo cáo từ phòng xét nghiệm đã cung cấp kết quả của thử nghiệm nhạy cảm đĩa kháng sinh đơn tiêu chuẩn với đĩa moxifloxacin 5 mg nên đánh giá theo các tiêu chuẩn sau đây:
Tiêu chuẩn đánh giá đường kính vùng sau đây nên sử dụng đối với thử nghiệm chủng Enterobacteriaceae và Staphylococcus:
Đường kính vùng (mm) |
Đánh giá |
≥ 19 |
Nhạy cảm (S) |
16-18 |
Trung gian (I) |
≤ 15 |
Đề kháng(R) |
Đường kính vùng (mm) |
Đánh giá |
≥ 18 |
Nhạy cảm (S) |
Tiêu chuẩn đường kính vùng này chỉ áp dụng cho thử nghiệm với Haemophilus influenzae và Haemophilus parainfluenzae bằng môi trường thử nghiệm Haemophilus (HTM)2.
Hiện tại chưa có dữ liệu nào nói về những dòng đề kháng, điều này loại bỏ bất cứ kết quả đánh giá nào khác với "Nhạy cảm". Những dòng có kết quả đường kính vùng nghi ngờ "không nhạy cảm" nên gửi đến phòng xét nghiệm tham khảo để thực hiện thêm các thử nghiệm khác.
Đường kính vùng (mm) |
Đánh giá |
≥ 18 |
Nhạy cảm (S) |
15-17 |
Trung gian (I) |
≤ 14 |
Đề kháng(R) |
Tiêu chuẩn đánh giá này chỉ áp dụng cho thử nghiệm khuếch tán đĩa bằng thạch Mueller- Hinton có bổ sung máu cừu 5% ủ trong CO2.
Các đánh giá như đã nêu trên nên dành cho những kết quả dùng kỹ thuật pha loãng. Đánh giá này có liên quan đến sự tương ứng về đường kính có được trong thử nghiệm đĩa kháng sinh với MIC của moxifloxacin.
Như trong kỹ thuật pha loãng tiêu chuẩn, kỹ thuật khuếch tán cần dùng vi khuẩn chứng trong phòng thí nghiệm để’ kiểm chứng phương diện kỹ thuật của phòng xét nghiệm. Đối với kỹ thuật khuếch tán, đĩa moxifloxacin 5 mg sẽ có đường kính vùng trong những dòng vi khuẩn có kiểm chứng định tính ở phòng xét nghiệm như sau:
Vi khuẩn |
Đường kính vùng (mm) |
|
Escherichia coli |
ATCC 25922 |
28-35 |
Haemophylus influenzae |
ATCC 49247g |
31-39 |
Staphylococcus aureus |
ATCC 25923 |
28-35 |
Streptococcus pneumonia |
ATCC 49619h |
25-31 |
Giới hạn chứng định tính này chỉ áp dụng cho thử nghiệm H. influenzae ATCC 49247 bằng môi trường thử nghiệm Haemophilus (HTM)2
h Giới hạn chứng định tính này chỉ áp dụng cho những thử nghiệm với S. pneumonia ATCC 49619 được thực hiện bằng phương pháp khuếch tán đĩa với môi trường thạch Mueller-Hinton có bổ sung 5% máu cừu đã loại bỏ fibrin.
Viên moxifloxacin được hấp thu tốt và nhanh chóng ở đường tiêu hóa. Khả dụng sinh học tuyệt đối khoảng 90% và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn và các sản phẩm sữa.
Với liều 400 mg uống mỗi ngày một lần, nồng độ Thuốc tối đa trong huyết tương ở giai đoạn ổn định khoảng 3,2 mg/l, có được sau khi uống Thuốc từ 0,5 đến 4 giờ. Nồng độ đáy trung bình là 0,6 mg/l. Nồng độ Thuốc trong huyết tương tăng tỉ lệ với liều lượng lên đến liều cao nhất đã thử nghiệmlà 800 mg. Giai đoạn ổn định có được trong vòng 3 ngày với liều 400 mg uống mỗi ngày một lần.
Tỉ lệ gắn kết với protein trong máu trung bình khoảng 50% và không phụ thuộc nồng độ. Moxifloxacin phân bố rộng khắp cơ thể, với nồng độ trong mô thường vượt quá nồng độ trong máu (xem bảng dưới).
Mô |
Nồng độ |
Tỉ lệ mô cơ thể/ huyết tương |
|
Huyết tương |
3,1 |
mg/l |
- |
Nước bọt |
3,6 |
mg/l |
0,75-1,3 |
Dịch nốt phỏng |
1,61 |
1,71 |
|
Niêm mạc phế quản |
5,4 |
mg/kg |
1,7-2,1 |
Đại thực bào phế nang |
56,7 |
mg/kg |
18,6-70,0 |
Dịch lót lớp biểu mô |
20,7 |
mg/l |
5-7 |
Xoang hàm |
7,5 |
mg/kg |
2,0 |
Xoang bướm |
8,2 |
mg/kg |
2,1 |
Polyp mũi |
9,1 |
mg/kg |
2,6 |
Dịch mô kẽ |
1,02 |
mg/l |
0,8-1,42,3 |
Moxifloxacin được chuyển hóa bằng cách kết hợp. Hệ thống cytochrome P450 không liên quan đến chuyển hóa moxifloxacin. dạng kết hợp với sulfat (M1) chiếm khoảng 38% liều, được bài tiết chủ yếu trong phân. Khoảng 14% liều uống hoặc tiêm tĩnh mạch biến đổi thành dạng kết hợp glucuronide (M2), được bài tiết hoàn toàn trong nước tiểu.
Thời gian bán hủy Thuốc trong huyết tương khoảng 12 giờ. Khoảng 45% liều moxifloxacin uống hoặc tiêm tĩnh mạch được bài tiết dưới dạng không đổi (khoảng 20% trong nước tiểu và khoảng 25% trong phân).
Viêm xoang cấp do vi khuẩn gây bởi Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae hoặc Moraxella catarrhalis.
Đợt cấp của viêm phế quản mãn do vi khuẩn gây bởi Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus hoặc Moraxella catarrhalis.
Viêm phổi mắc phải trong cộng đồng (với mức độ từ nhẹ đến trung bình) gây bởi Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae hoặc Moraxella catarrhalis.
Chống chỉ định dùng viên Avelox ở trẻ em, thiếu niên đang tăng trưởng và phụ nữ có thai. Quinolones cũng phân bố tốt qua sữa ở các phụ nữ đang cho con bú. Những bằng chứng tiền lâm sàng cho thấy một lượng nhỏ moxifloxacin có thể được tiết qua sữa mẹ. Chưa có dữ kiện về sử dụng Thuốc ở phụ nữ đang cho con bú. Do đó, chống chỉ định sử dụng moxifloxacin ở phụ nữ có thai và cho con bú.
Động kinh có thể xảy ra khi điều trị bằng quinolones. Moxifloxacin nên được sử dụng một cách thận trọng trên những bệnh nhân đã có hay đang nghi ngờ có những bệnh lý hệ thần kinh trung ương có thể làm khởi phát động kinh hay hạ thấp ngưỡng động kinh.
Vì không có dữ kiện về dược động học trong những trường hợp suy gan nặng, nên sử dụng moxifloxacin một cách thận trọng trong nhóm bệnh nhân này.
Moxifloxacin, cũng như vài loại quinolones khác và macrolides, có thể làm kéo dài khoảng QTc. Mặc dù mức độ kéo dài QTc nhỏ (1,2%), moxifloxacin nên được sử dụng thận trọng trên những bệnh nhân có hội chứng QTc dài bẩm sinh hay mắc phải hoặc trên những bệnh nhân đang dùng những Thuốc có khả năng ké o dài khoảng QTc (thí dụ như những Thuốc chống loạn nhịp nhóm Ia và III).
Viêm gân và đứt gân có thể xảy ra khi điều trị bằng quinolones, đặc biệt trên bệnh nhân già và những người đang điều trị với corticosteroids. Khi có những dấu hiệu đầu tiên của đau hay viêm, bệnh nhân phải được ngưng Thuốc và bất động chi bị ảnh hưởng. Chưa thấy báo cáo về đứt gân trong những nghiên cứu lâm sàng với moxifloxacin.
Viêm đại tràng có giả mạc đã được báo cáo khi sử dụng những kháng sinh phổ rộng; do đó, điều quan trọng là phải nghô tới chẩn đoán này ở những bệnh nhân bị tiêu chảy trầm trọng khi dùng kháng sinh. Trong tình huống này, nên tiến hành các biện pháp điều trị phù hợp. Không ghi nhận trường hợp nào bị viêm đại tràng có giả mạc trong những chương trình nghiên cứu lâm sàng.
Thực phẩm và các sản phẩm sữa: Sự hấp thu moxifloxacin không bị thay đổi khi sử dụng chung với thức ăn. Do đó, có thể dùng moxifloxacin không phụ thuộc vào bữa ăn.
Ranitidine: Sử dụng đồng thời với ranitidine không làm thay đổi đáng kể’ khả năng hấp thu của moxifloxacin. Các thông số' về hấp thu (Cmax, tmax, AUC) rất giống nhau, điều này cho thấy pH dạ dày không ảnh hưởng lên sự hấp thu moxifloxacin ở đường tiêu hóa.
Thuốc kháng acid, chất khoáng và đa sinh tố': Sử dụng chung moxifloxacin với Thuốc kháng acid, chất khoáng và đa sinh tố' có thể’ làm giảm hấp thu Thuốc do sự hình thành những phức hợp chelate hóa với những cation đa hóa trị có trong những chế’ phẩm này. Điều này có thể’ làm cho nồng độ trong huyết tương thấp hơn đáng kể’ so với mong muốn. Do đó, Thuốc kháng acid, các Thuốc chống retrovirus và những chế’ phẩm khác chứa magnesium, nhôm và những chất khoáng khác như sắt nên được sử dụng ít nhất 4 giờ trước hoặc 2 giờ sau khi uống moxifloxacin.
Warfarin: Không ghi nhận có tương tác Thuốc khi điều trị đồng thời với warfarin trên thời gian prothrombin và các thông số về đông máu khác.
Theophylline: Moxifloxacin không ảnh hưởng lên dược động học của theophylline ở giai đoạn ổn định (và ngược lại), cho thấy moxifloxacin không ảnh hưởng phân nhóm 1A2 của các men cytochrome P450; nồng độ theophyNine không tăng ở giai đoạn ổn định khi điều trị phối hợp moxifloxacin (Cmax 10,5 so với 10,1 mg/l, không có và có theophyNine). Do đó, không cần chỉnh liều theophylline.
Probenecid: Trong một nghiên cứu lâm sàng khảo sát tác dụng của probenecid lên sự bài tiết qua thận cho thấy không có ảnh hưởng đáng kể trên độ thanh thải toàn cơ thể và qua thận của moxifloxacin. Do đó, không cần chỉnh liều khi sử dụng đồng thời hai Thuốc.
Thuốc tiểu đường: Không có tương tác Thuốc quan trọng về lâm sàng giữa glibenclamide và moxifloxacin.
Nhạy cảm với ánh sáng: Gây độc với ánh sáng đã được báo cáo với những quinolones khác. Tuy nhiên, một nghiên cứu trên người tình nguyện đã kết luận moxifloxacin không có tiềm năng gây độc với ánh sáng.
Trong những thử nghiệm lâm sàng với moxifloxacin, đa số các tác dụng phụ ở mức độ nhẹ đến trung bình. Tỷ lệ ngưng Thuốc moxifloxacin do tác dụng phụ là 3,8%. Tác dụng phụ thường gặp nhất (tùy theo mức độ có thể, có khả năng hay không thể đánh giá được) dựa trên những thử nghiệm lâm sàng với moxifloxacin được liệt kê dưới đây:
Tần suất ≥ 1% < 10%:
Tần suất ≥ 0,1% < 1%:
Toàn thân: suy nhược, nhiễm nấm Candida, đau, đau lưng, mệt mỏi, bất thường về xét nghiệm, đau ngực, phản ứng dị ứng, đau chân.
Hệ tiêu hóa: khô miệng, buồn nôn và nôn, đầy hơi, táo bón, nhiễm nấm Candida ở miệng, biếng ăn, viêm miệng, rối loạn dạ dày ruột, viêm lưỡi, tăng g-GT.
Hệ máu và bạch huyết: giảm bạch cầu, giảm prothrombin, tăng bạch cầu ái toan, tăng tiểu cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu.
Tần suất ≥ 0,01% < 0,1%:
Hệ tiêu hóa: viêm dạ dày, đổi màu lưỡi, khó nuốt, vàng da, tiêu chảy (gây bởi Clostridium difficile).
Hệ thần kinh: ảo giác, rối loạn nhân cách, tăng trương lực, mất điều hợp, kích động, điếc ngôn từ, mất ngôn ngữ, bất ổn về cảm xúc, rối loạn giấc ngủ, rối loạn phát âm, bất thường về tư duy, giảm cảm giác, giấc mơ bất thường, co giật.
Những thay đổi xét nghiệm thường gặp nhất không liên quan với việc sử dụng Thuốc và không được xem như là tác dụng phụ của moxifloxacin, gồm: tăng và giảm hematocrit, tăng bạch cầu, tăng và giảm hồng cầu, giảm đường huyết, giảm hemoglobulin, tăng alkaline phosphatase, tăng SGOT/AST, tăng SGPT/ALT, tăng bilirubin, tăng urea, tăng creatinin, tăng BUN.
Hiện chưa kết luận được những bất thường này gây ra do Thuốc hoặc do những bệnh lý gốc đang được điều trị.
Trong tất cả các chỉ định, liều được khuyến cáo đối với moxifloxacin là 1 viên (400 mg) uống mỗi ngày một lần.
Nên xác định thời gian điều trị tùy theo mức độ nặng nhẹ của bệnh hay đáp ứng lâm sàng. Khuyến cáo chung sau đây dành cho điều trị nhiễm khuẩn đường hô hấp trên và dưới:
Viên Avelox 400 mg đã được nghiên cứu trong những thử nghiệm lâm sàng ké o dài đến 14 ngày điều trị.
Không cần phải chỉnh liều ở bệnh nhân suy gan nhẹ. Không có dữ kiện về dược động học trên bệnh nhân suy gan nặng.
Không cần phải chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận ở bất kỳ mức độ nào (gồm cả thanh thải creatinine dưới 30 ml/phút/1,73 m2). Không có dữ kiện về dược động học trên bệnh nhân đang điều trị lọc máu ngoài cơ thể.
Chỉ có một số giới hạn những dữ kiện về quá liều. Liều duy nhất dưới 800 mg và những liều liên tục 600 mg trên 10 ngày đã được sử dụng trên người khỏe mạnh mà không có tác dụng phụ đáng kể nào. Trong trường hợp quá liều, nên tiến hành các biện pháp điều trị nâng đỡ thích hợp tùy theo tình trạng lâm sàng của bệnh nhân.