Tham gia hoạt động cách mạng ở Sài Gòn từ thời kỳ Mặt trận Bình dân (1936-1939), vào Đảng Cộng sản Đông Dương tháng 3 nǎm 1945. Từ tháng 3 nǎm 1945, là một thủ lĩnh của tổ chức Thanh niên Tiền phong, tham gia cướp chính quyền tháng 8 nǎm 1945. Từ 27 tháng 8 nǎm 1945 là Bộ trưởng Y tế đầu tiên của Chính phủ Lâm thời nước Việt Nam Dân chủ Cộng hòa, ủy viên ủy ban Nhân dân Nam Bộ, rồi lần lượt Thứ trưởng Phủ Chủ tịch, Trưởng phái đoàn chính phủ tại Nam Bộ (1948-1950), Chủ tịch ủy ban Kháng chiến Hành chính Đặc khu Sài Gòn-Chợ Lớn, Trưởng ban Y tế của Đảng, Thứ trưởng Y tế (1954-1958), từ 1958 là Bộ trưởng Y tế. Hy sinh trên chiến trường Miền Nam ngày 7 tháng 11 nǎm1968.
Nǎm 1958 khi ông trở về phụ trách ngành y tế, sức khỏe của nhân dân ta suy giảm rất nhiều, nhất là ở những vùng mới được giải phóng tình hình bệnh tật rất nghiêm trọng: bệnh lao chiếm tới 4 % dân số, bệnh sốt rét lan tràn ở miền núi với tỷ lệ người mắc 80-90% làm rất nhiều người ch*t, người phong lang thang khắp nơi thiếu nơi chạy chữa, bệnh mắt hột làm hàng triệu người mù loà, chưa có cơ sở y tế chǎm sóc sức khỏe cho bà mẹ và trẻ em, tỷ lệ trẻ em ch*t bệnh rất cao, nạn hữu sinh vô dưỡng phổ biến trong xã hội, các dịch bệnh như dịch tiêu chảy, thổ tả, thương hàn, đậu mùa, sởi, ho gà, bạch hầu..., các bệnh lây theo đường T*nh d*c như giang mai, lậu, hoành hành khắp nơi với tỷ lệ người mắc và người ch*t rất cao, tuổi thọ trung bình của người dân chưa tới 40...
Ngành y tế nước ta đã phát triển mạnh trong thời kỳ kháng chiến chống Pháp, đáp ứng có hiệu quả yêu cầu chǎm sóc sức khỏe nhân dân trong các vùng tự do, nhưng trước nhiệm vụ mới nặng nề hơn phải quản lí và chǎm sóc sức khỏe cho cả nửa đất nước hoàn toàn giải phóng thì còn yếu và thiếu.
Quán triệt đường lối, quan điểm của Đảng, dựa vào sự ưu việt của chế độ ta, vào điều kiện thực tế của ta, bác sĩ Phạm Ngọc Thạch đã tìm ra con đường thích hợp nhất, hiệu quả nhất, xây dựng nền y tế nhân dân, xây dựng 5 phương châm nguyên tắc chỉ đạo việc xây dựng và phát triển ngành kết hợp chặt chẽ chính trị và chuyên môn, tư tưởng và tổ chức, phòng bệnh và chữa bệnh, quán triệt phương châm phòng bệnh là chính, kết hợp y học cổ truyền với y học hiện đại, đông y và tây y, kết hợp y và dược... trong công tác phòng và chữa bệnh, xây dựng mạng lưới y tế từ trung ương đến xã và hợp tác xã, xây dựng y tế nông thôn, tổ chức và thực hiện có hiệu quả công tác phòng chống dịch bệnh, sản xuất vaccin, tiêm chủng toàn dân, dấy lên trong cả nước phong trào "vệ sinh yêu nước", vệ sinh phòng bệnh, xây dựng các công trình vệ sinh - giếng nước, hố xí, nhà tắm, tổ chức và triển khai các cuộc vận động thực hiện phong trào bảo vệ bà mẹ trẻ em, đào tạo và xây dựng đội ngũ cán bộ, tổ chức sản xuất Thu*c men, dụng cụ trang thiết bị y tế... giải quyết hàng loạt những vấn đề cơ bản của sự nghiệp y tế, thanh toán những bệnh tật, dịch bệnh do chế độ cũ để lại, bảo vệ, chǎm sóc và tǎng cường có hiệu quả sức khỏe nhân dân. Chỉ trong vòng 3 nǎm, đến nǎm 1958 chúng ta đã chiến thắng được hai dịch bệnh lớn tồn tại đã bao đời là đậu mùa và dịch tả. Chưa đầy 10 nǎm sau mọi dịch bệnh lớn đã bị đẩy lùi: sởi, ho gà, bạch hầu, uốn ván... giảm hẳn, sốt rét, thương hàn không còn phát triển thành dịch nữa, mắt hột được thanh toán, bại liệt được giảm thiểu, người bệnh phong, bệnh lao được tập trung trong các nhà điều dưỡng, các bệnh viện chuyên khoa để chạy chữa và phục hồi chức nǎng, các bệnh giang mai, lậu... được ngǎn chặn để không phát sinh trường hợp mới, các ổ dịch, ổ lây nhiễm bị triệt phá, người mắc bệnh cũ được điều trị tích cực, khắc phục các di chứng, mạng lưới y tế phát triển rộng khắp từ trung ương xuống đến các bản làng hẻo lánh nhất, tổ chức y tế cơ sở được thành lập có từ 3-5 cán bộ y tế bao gồm nữ hộ sinh, thầy Thu*c đông y, y sĩ hoặc y tá do dân nuôi, xã hoặc hợp tác xã đảm nhiệm, chi trả mọi chi phí, Thu*c men, trang thiết bị, mạng lưới y tế nông thôn, niềm tự hào lớn của sự nghiệp xây dựng và phát triển ngành y tế, được tạo lập, hoạt động có hiệu quả, nhờ đó công tác chỉ đạo phong trào vệ sinh, phòng chống dịch bệnh, tiêm chủng phòng dịch có thể tiến hành rất kết quả ngay tại cơ sở. Trên cơ sở mạng lưới y tế chung đó, mạng lưới chống lao, mắt hột, sốt rét, ba tai họa xã hội lớn nhất của đất nước cũng đã được xây dựng, hệ thống bệnh viện tuyến huyện, tuyến tỉnh được phát triển, từng bước lớn mạnh, các bệnh viện tuyến trung ương được mở rộng, nâng cao nǎng lực kĩ thuật, nhiều viện, bệnh viện chuyên khoa được thành lập là cơ sở cho những thành tựu về công tác chǎm sóc sức khỏe nhân dân trong các lĩnh vực này.
Công việc xây dựng ngành đang tiến hành rất tốt đẹp thì cuộc đấu tranh chống Mỹ cứu nước bùng nổ, Bác sĩ Phạm Ngọc Thạch lại cùng Đảng đoàn và lãnh đạo Bộ Y tế tổ chức lại ngành phù hợp với điều kiện khó khǎn, ác liệt của cuộc chiến đấu mới, tiếp tục các sự nghiệp trên, xây dựng ngành trong điều kiện mới của cuộc chiến tranh, đa khoa hóa, ngoại khoa hóa cán bộ, đào tạo và bồi dưỡng không ngừng về mọi mặt đội ngũ cán bộ y tế. Bất cứ nơi nào địch đánh phá, nơi đó tổ chức y tế có thể giải quyết mọi vấn đề của công tác cấp cứu chiến thương, xây dựng 4 tuyến điều trị, phát triển mạnh mẽ mạng lưới y tế, đưa kỹ thuật xuống tuyến dưới, giải quyết một cách tốt đẹp nhất mọi mặt của công tác bảo vệ, chǎm sóc sức khỏe nhân dân và các lực lượng vũ trang, hết lòng hết sức chi viện cho y tế Miền Nam.
Nǎm 1968 hệ thống y tế ở miền Bắc cơ bản đã vững chắc. ở Miền Nam chiến tranh xâm lược của đế quốc Mỹ và tay sai chuyển sang giai đoạn mới ngày càng ác liệt hơn, hi sinh tổn thất nhiều hơn nhưng chiến thắng cũng nhiều hơn, vang dội hơn. ở tuổi 59, Bác sĩ Phạm Ngọc Thạch lại thiết tha xin vào chiến trường Miền Nam xây dựng và phát triển ngành và đã hy sinh anh dũng trong khi làm nhiệm vụ.
Đánh giá những đóng góp to lớn của Bác sĩ Phạm Ngọc Thạch trong việc xây dựng và phát triển nền y học, y tế nhân dân, nhà nước ta đã nêu: đứng trước rất nhiều vấn đề khó khǎn và phức tạp của việc bảo vệ sức khỏe của nhân dân và bộ đội, đồng chí Phạm Ngọc Thạch, thấm nhuần những tư tưởng và tình cảm lớn của Đảng và phát huy sức mạnh vĩ đại của quần chúng đã cố gắng giải quyết những vấn đề đó một cách cơ bản, có hiệu quả và kịp thời với khả nǎng và phương tiện hiện có của chúng ta. Đồng chí Phạm Ngọc Thạch đã đã nhìn thấy tất cả những bệnh tật hiểm nghèo, di sản của chế độ phong kiến và thực dân cần thanh toán nhanh chóng và tận gốc; đồng chí đã tìm tòi và ra sức phát huy vốn cổ truyền rất quí của dân tộc về y và dược, đã cố gắng vận dụng những hiểu biết, những thành tựu mới nhất của y học thế giới, của y học các nước XHCN cũng như y học các nước khác... Cùng với tập thể lãnh đạo Bộ và đông đảo cán bộ, nhân viên trong ngành, đồng chí Phạm Ngọc Thạch đã tổ chức tiêm chủng nhằm bài trừ và phòng ngừa các bệnh tật, di sản của thời trước; tổ chức phong trào vệ sinh yêu nước rộng khắp ở Miền Bắc; tổ chức mạng lưới y tế từ trung ương cho đến hợp tác xã, khu phố, xí nghiệp và mạng lưới cứu thương rất có hiệu quả trong cuộc chiến tranh chống Mỹ; tổ chức cuộc vận động bảo vệ bà mẹ và trẻ em với những thành tích tốt đẹp ngay trong thời chiến; tổ chức việc đào tạo và không ngừng bồi dưỡng về mọi mặt đội ngũ cán bộ y tế đủ sức giải quyết những vấn đề quan trọng nhất và cấp bách nhất của việc bảo vệ sức khỏe cho nhân dân và lực lượng vũ trang trong cuộc chiến đấu chống chiến tranh cực kì dã man, tàn bạo của đế quốc Mỹ. Đó là những thành tựu rất quí báu và đẹp đẽ trong biết bao thành tựu, bông hoa của chủ nghĩa xã hội ở miền Bắc mà nhân dân ta rất tự hào và nhiều bè bạn ta khắp nơi hết lòng khen ngợi." (Phạm Vǎn Đồng).