Mycophénolate mofétil có tên hóa học là ester 2-morpholinoéthylique de l'acide mycophénolique (MPA). MPA là một chất ức chế chọn lọc men ionosine monophosphate déhydrog énase (IMPDH), do đó nó ức chế' sự tổng hợp nhân nucléotide của guanosine mà không cần thâm nhập vào ADN. Do sự tổng hợp nhân purine rất cần thiết cho tạo thành các tế' bào lymphô B và T, trong khi các loại tế bào khác thì có thể tận dụng cơ chế tái sử dụng nhân purine, MPA có hiệu lực kìm tế bào trên các tế bào lymphô đáng kể’ hơn hẳn so với trên các tế bào khác.
Mycophénolate mofétil không ảnh hưởng đến khả năng sinh sản trên chuột cống đực. Trong một nghiên cứu về khả năng thụ thai và sinh sản của chuột cống cái, đã quan sát thấy có dị dạng (nhất là ở mắt và ở đầu) ở lứa chuột con đầu (F1) trong khi ở chuột mẹ không có dấu hiệu ngộ độc. Ở các chuột cái mẹ được cho dùng Thuốc (P1) cũng như ở các chuột con, đực hoặc cái, của thế hệ thứ nhất (P2), không thấy có hậu quả gì trên khả năng sinh sản.
Sau khi uống Thuốc, mycophé nolate mofé til được hấp thu nhanh và phần lớn qua đường tiêu hóa, sau đó được chuyển hóa thành MPA là chất chuyển hóa có hoạt tính. Dùng bằng đường uống, mycophénolate mofé til không được phát hiện trong huyết tương.
Dạng viên nang và viên nén cho nồng độ Cmax khác nhau, nhưng có AUC (diện tích dưới đường cong) tương đương nhau.
Độ sinh khả dụng trung bình của mycophénolate mofétil dùng đường uống, tính theo AUC của AMP, chiếm 94% so với sinh khả dụng của mycophénolate mofé til khi dùng đường tĩnh mạch.
Do ảnh hưởng của chu kỳ gan-ruột, thường quan sát thấy có một đỉnh thứ nhì của AMP sau khi uống Thuốc từ 6 đến 12 giờ. Diện tích dưới đường cong (AUC) của MPA giảm khoảng 40% khi mycophénolate mofé til được dùng đồng thời với cholestyramine (mỗi lần 4 g, ngày 3 lần), điều này cho thấy ảnh hưởng quan trọng của chu kỳ gan-ruột.
Ở những nồng độ đáng kể về lâm sàng, có 97% MPA gắn kết với albumine huyết tương. Ở những nồng độ MPAG được quan sát ở bệnh nhân ghép thận đã được ổn định, có 82% MPAG gắn kết với albumine huyết tương. Ở những nồng độ MPAG cao hơn, chẳng hạn ở những nồng độ được 1quan sát ở bệnh nhân có mảnh ghép chậm hoạt động hay ở bệnh nhân bị suy thận nặng, tỉ lệ gắn kết in vitro chỉ có 62%.
MPA chủ yếu được chuyển hóa nhờ men glucuronyl transférase thành glucuronide phénolique MPA (MPAG), chất này không có hoạt tính dược lý.
Khó xác định được thời gian bán hủy (T1/2) của MPA do bị ảnh hưởng của chu kỳ gan-ruột. Thời gian bán hủy biểu kiến vào khoảng 16 đến 18 giờ. Khoảng 93% liều dùng được đào thải qua thận, phần lớn dưới dạng MPAG, và khoảng 5,5% được đào thải qua phân.
Trong một nghiên cứu được thực hiện với liều duy nhất (6 người mỗi nhóm), AUC của MPA ở bệnh nhân bị suy thận nặng mạn tính (tốc độ lọc dưới 25 ml/phút/1,73 m2) cao hơn khoảng 28- 75% so với AUC ở người khỏe mạnh hay ở bệnh nhân bị suy thận nhẹ hơn. Việc tăng trung bình của AUC của MPA ở bệnh nhân suy thận nặng có thể so sánh với khi tăng liều mycophénolate mofétil đến 2-3 g/ngày. Ở những bệnh nhân có mảnh ghép chậm hoạt động, AUC0-12 trung bình của MPA có thể so sánh với ở những bệnh nhân được ghép cơ quan có tiến triển bình thường. Suy gan không ảnh hưởng đến dược động của Thuốc. Chưa có nghiên cứu dược động ở bệnh nhân cao tuổi.
CellCept được chỉ định để dự phòng các phản ứng thải ghép ở những bệnh nhân được ghép thận dị thân. CellCept phải được dùng đồng thời với cysclosporine và corticoide.
Một số trường hợp dị ứng với CellCept đã được quan sát. Do đó chống chỉ định CellCept cho bệnh nhân quá nhạy cảm với mycophénolate mofétil hay với acide mycophénolique. Tính dung nạp và hiệu quả của Thuốc khi dùng cho trẻ em chưa được xác lập.
Cũng như đối với tất cả các bệnh nhân được dùng Thuốc ức chế miễn dịch và thường dùng dưới dạng phối hợp, những bệnh nhân dùng CellCept có nguy cơ bị u lymphô bào và các loại bướu ác tính khác, nhất là ở da. Nguy cơ này dường như có liên quan nhiều đến liều dùng và thời gian điều trị hơn là do việc sử dụng một loại Thuốc được kê toa.
Việc ức chế quá mức hệ thống miễn dịch cũng có thể làm cơ thể dễ mắc các bệnh nhiễm trùng. Ở những bệnh nhân dùng CellCept hay các Thuốc ức chế miễn dịch khác, thấy có tăng các bệnh tăng sinh tế bào lymphô hay u lymphô bào ở 0,6-1% bệnh nhân trong một nghiên cứu có kiểm soát về việc dự phòng phản ứng thải ghép (0-0,3% ở nhóm chứng).
Trong 3 công trình nghiên cứu có kiểm soát về việc dự phòng phản ứng thải ghép, một số trường hợp Tu vong (tỉ lệ tương tự nhau là < 1%) do bị các bệnh nhiễm trùng đã được ghi nhận ở những bệnh nhân được dùng Thuốc ức chế miễn dịch, ở nhóm dùng CellCept và cả ở nhóm chứng. Dưới 1,5% bệnh nhân dùng CellCept để dự phòng phản ứng thải ghép bị giảm bạch cầu trung tính nặng (ANC < 500/ml).
Trường hợp giảm bạch cầu trung tính (AUC < 1,3x103/ml), phải ngưng hoặc giảm liều CellCept, ngoài ra cần làm các test chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhân nếu cần.
Một vài trường hợp hiếm ghi nhận có xuất huyết và thủng dạ dày-ruột ở bệnh nhân được điều trị bằng CellCept. Do việc dùng CellCept có liên quan đến việc tăng những tác dụng ngoại ý trên đường tiêu hóa như lo é t dạ dày-ruột, xuất huyết, thủng... phải thận trọng khi dùng cho những bệnh nhân đang có những bệnh ở đường tiêu hóa. Ở những bệnh nhân bị suy thận nặng mạn tính (tốc độ lọc dưới 25 ml/phút/1,73 m2), dùng CellCept liều duy nhất, thấy AUC của MPA và MPAG trong huyết tương tăng cao so với bệnh nhân bị suy thận ít hơn hay ở người khỏe mạnh. Những bệnh nhân này không được dùng liều hàng ngày trên 1 g x 2 lần, và phải đặc biệt theo dõi.
Ở những bệnh nhân có mảnh ghép chậm hoạt động, AUC0-12 trung bình của MPA có thể so sánh với ở những bệnh nhân được ghép cơ quan có tiến triển bình thường, trong khi đó AUC0-12 của MPAG lại cao gấp 2-3 lần. Không cần phải chỉnh liều ở những bệnh nhân này, nhưng phải tăng cường theo dõi.
Không nên dùng CellCept cùng lúc với azathioprine. Do cholestyramine làm giảm đáng kể AUC của MPA, nên đặc biệt thận trọng khi dùng đồng thời CellCept với các Thuốc gây cản trở chu kỳ gan-ruột, do có thể làm giảm hiệu lực của CellCept.
Test sinh học: Nên kiểm tra công thức máu mỗi tuần một lần trong tháng điều trị đầu, sau đó 2 tuần một lần trong 2 tháng kế và mỗi tháng một lần trong những tháng tiếp theo trong năm điều trị đầu.
Dùng Thuốc có thể gây nguy cơ cho bào thai, tuy nhiên có thể cân nhắc với lợi ích điều trị mang đến cho người mẹ. Nên dùng biện pháp Tr*nh th*i hữu hiệu trong thời thời gian dùng CellCept. Các nghiên cứu trên chuột cống cho thấy rằng mycophénolate mofétil được bài tiết qua sữa mẹ. Hiện chưa có số liệu về sự bài tiết qua sữa mẹ ở người. Tuy nhiên do có nhiều loại Thuốc được bài tiết qua sữa mẹ và do những nguy cơ về tác dụng ngoại ý của mycophénolate mofétil có thể xảy ra cho trẻ bú mẹ, nên quyết định hoặc ngưng cho con bú hoặc ngưng dùng Thuốc. Trong trường hợp này, lợi ích điều trị cho người mẹ phải được ưu tiên.
Aciclovir: nếu dùng 2 Thuốc này đồng thời, AUC của cả hai Thuốc này tăng đáng kể’: MPAG tăng 8,6% và aciclovir tăng 17,4%. Nồng độ trong huyết tương của MPAG và aciclovir tăng trường hợp bệnh nhân bị suy thận do hai chất này cạnh tranh trên sự bài tiết ở ống thận và do đó dẫn đến việc tăng nồng độ của cả hai chất này.
Thuốc kháng acide (magnesium hydroxyde và aluminium hydroxyde): sự hấp thu của mycophénolate mofétil giảm khi dùng đồng thời với các Thuốc kháng acide.
Cyclosporine A: dược động của cyclosporine A không bị biến đổi bởi mycophénolate mofétil. Ganciclovir: không thấy có tương tác Thuốc giữa mycophénolate mofétil và ganciclovir dùng đường tĩnh mạch.
Thuốc Tr*nh th*i dạng uống: không thấy có tương tác Thuốc giữa mycophénolate mofétil và dạng phối hợp noréthistérone (1 mg) và éthinylestradiol (35 mg). Nghiên cứu này được thực hiện với liều duy nhất, có thể’ giúp kết luận rằng không xảy ra tương tác Thuốc quan trọng. Tuy nhiên khi CellCept được dùng dài hạn, không thể’ loại trừ có thể’ ảnh hưởng đến dược động của các Thuốc Tr*nh th*i cũng như hiệu lực của chúng.
Các tương tác khác: dùng đồng thời probénécide và mycophénolate mofétil thấy có dấu hiệu tăng gấp 3 lần AUC của MPA. Một số Thuốc khác được bài tiết qua ống thận cũng có thể’ xảy ra tương tác với MPAG như tăng nồng độ MPAG trong huyết tương hay của các Thuốc được bài tiết qua ống thận.
Khó có thể xác định đâu là tác dụng ngoại ý của một Thuốc ức chế miễn dịch do có thể đó là những triệu chứng của một bệnh lý tiềm ẩn nhất là do có nhiều Thuốc được sử dụng đồng thời. Các tác dụng ngoại ý thường gặp có liên quan đến việc dùng CellCept là tiêu chảy, giảm bạch cầu, nhiễm trùng máu và nôn mửa. Ngoài ra, một số nhiễm trùng có thể xảy ra với tần suất cao. Dưới đây là một số tác dụng ngoại ý được ghi nhận trong các khảo sát lâm sàng có kiểm soát ở những bệnh nhân được điều trị bằng CellCept với tuần suất ≥ 10% và từ 3 đến 10%:
≥ 10%: nhiễm trùng máu (19,7%), nhiễm trùng (20,9%), sốt (23,3%), suy nhược (16,1%), nhức đầu (21,1%), đau ngựcửc,4%), đau bụng (27,6%), đau lưng (12,1%), đau không xác định được vị trí (33,0%).
≥ 10%: giảm bạch cầu (34,5%), giảm tiểu cầu (10,1%), thiếu máu (25,8%), thiếu máu nhược sắc (11,5%).
Từ 3 đến 10%: huyết khối, hạ huyết áp (kể cả hạ HA tư thế), rung nhĩ, nhịp tim nhanh, đánh trống ngực, giãn mạch.
≥ 10%: tăng đường huyết (12,4%), giảm phosphate huyết (15,8%), phù nề, ngay cả ở ngoại biên (12,2%).
Từ 3 đến 10%: tăng một số thông số sinh học: g-GT, SGPT, SGOT, LDH, phosphatase kiềm, calcium, cholesterol, lipide, acide urique và creatinine; giảm nồng độ potassium, calcium, glucose và proteine trong máu, nhiễm toan, mất nước, tăng thể tích máu, tăng cân.
≥ 10%: nôn (23,6%), mửa (13,6%), khó tiêu (17,6%), tiêu chảy (36,1%), táo bón (17,6%), nhiễm Candida ở miệng (12,1%).
Từ 3 đến 10%: xuất huyết dạ dày-ruột, nhiễm trùng, chán ăn, sưng nướu, viêm nứu, viêm thực quản, viêm dạ dày, viêm ruột, đầy hơi, tắc ruột, rối loạn trực tràng, các giá trị bất thường của chức năng gan.
Từ 3 đến 10%: zona, lo é t da, ung thư da, bầm máu, mụn trứng cá, ngoại ban, rậm lông, ra mồ hôi nhiều.
Trong các nghiên cứu lâm sàng có kiểm soát trong dự phòng thải ghép, liều hàng ngày của mycophénolate mofé til 2 g/ngày được dung nạp tốt hơn so với liều 3 g/ngày. Đối chiếu với nhóm bệnh nhân dùng azathioprine hay giả dược thấy nhóm bệnh nhân dùng CellCept có tần suất bị tiêu chảy, nôn mửa, nhiễm trùng máu và nhiễm trùng tiểu cao hơn. Ngoài ra, giảm bạch cầu cũng thường xảy ra hơn ở nhóm dùng CellCept so với nhóm chứng, và thường xảy ra ở nhóm dùng liều 3 g/ngày hơn.
Trong các nghiên cứu dự phòng thải ghép, các nhiễm trùng xâm lấn do cytomegalovirus cũng thường được quan sát ở những bệnh nhân dùng liều 3 g/ngày so với nhóm dùng liều 2 g/ngày và nhóm dùng các Thuốc đối chứng.
Khi dự phòng phản ứng thải ghép bằng CellCept hay một Thuốc đối chứng và được phối hợp với Thuốc ức chế miễn dịch khác, nguy cơ nhiễm trùng dẫn đến Tu vong xảy ra đồng đều ở cả hai nhóm với tỉ lệ < 1%.
Giảm bạch cầu trung tính nặng (ANC 500/ml) xảy ra ở < 1,5% bệnh nhân dùng CellCept để dự phòng thải ghép. Trong các nghiên cứu có kiểm soát về dự phòng thải ghép, tai biến xảy ra các bệnh lý ác tính thấp và tương tự với những tai biến được liệt kê trong y văn đối với những bệnh nhân được ghép thận dị thân. Tai biến gây tăng sinh tế bào lymphô và u lymphô bào hơi cao ở nhóm bệnh nhân dùng CellCept (khoảng 1%) so với ở nhóm chứng (0-0,3%).
Liều tốt nhất sau khi đã cân nhắc giữa lợi và hại là 2 g (2x4 viên nang hoặc 2x2 viên nén). Ở những bệnh nhân ghép thận, liều hàng ngày được khuyến cáo là 2 g. Nếu cần phải tăng cường ức chế miễn dịch, có thể tăng liều CellCept đến 3 g/ngày (2x6 viên nang hoặc 2x3 viên nén).
Ở những bệnh nhân bị suy thận nặng mạn tính (tốc độ lọc dưới 25 ml/phút/1,73 m2), nên tránh dùng liều cao hơn 1 g CellCept, 2 lần/ngày sau giai đoạn dùng Thuốc ngay sau phẫu thuật ghép. Ở bệnh nhân có mảnh ghép chậm hoạt động, nên chỉnh liều cho thích hợp.
Trường hợp giảm bạch cầu trung tính (AUC < 1,3x103/ml), phải ngưng hoặc giảm liều CellCept, ngoài ra cần làm các test chẩn đoán và điều trị cho bệnh nhân nếu cần.
MPA và MPAG không thẩm phân được. Tuy nhiên, trường hợp nồng độ MPAG trong máu tăng cao (> 100 mg/ml), dùng biện pháp thẩm phân có thể loại một lượng nhỏ MPAG. Dùng các tác nhân giữ acide mật như cholestyramine có thể’ làm tăng sự đào thải của Thuốc và của MPA.
Nguồn: Internet.