Recol là loại Thuốc làm giảm cholesterol từ chủng Aspergillus terreus. Sau khi uống, lovastatin một lactone bất hoạt - được thủy phân thành dạng hydroxyacid tương ứng. Đây là chất chuyển hóa chính và là chất ức chế men khử 3-hydroxy-3 methylglutarylcoenzyme A (HMG-CoA). Men khử này xúc tác phản ứng chuyển HMG-CoA thành mevalonate, đây là một bước sớm và bước hạn chế sự sinh tổng hợp cholesterol.
Lovastatin là {1S-[1a(R*), 3a, 7b,8b (2S*, 4S*), 8ab]} -1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7-dimethyl-8 [2(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran-2-yl) ethyl] 1-napthalenyl 2- methylbutanoate. Công thức thu gọn của lovastatin là C24H36O5 và phân tử lượng là 404,55.
Lovastatin là một bột kết tinh trắng, không hút ẩm, không tan trong nước, tan kém trong ethanol, methanol và acetonitrile.
Vấn đề cholesterol lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) trong nguyên sinh bệnh động mạch đã được ghi nhận đầy đủ trong các nghiên cứu bệnh học và lâm sàng, cũng như trong nhiều thử nghiệm trên động vật. Nghiên cứu dịch tễ học đã cho thấy cholesterol LDL cao và cholesterol LDL thấp, thì cả hai đều là những yếu tố nguy cơ cho bệnh tim mạch vành.
Việc giảm cholesterol LDL làm giảm tỷ lệ phối hợp của Tu vong do bệnh tim mạch vành cộng với nhồi máu cơ tim không gây Tu vong.
Recol làm giảm cả hàm lượng cholesterol LDL bình thường và cholesterol LDL đã bị tăng cao. LDL được tạo ra từ VLDL và được chuyển hóa chủ yếu nhờ thụ thể LDL ái lực cao. Cơ chế tác dụng giảm LDL của Recol có thể là do giảm hàm lượng cholesterol VLDL, và cảm ứng thụ thể LDL, kéo theo giảm sản xuất và tăng dị hóa LDL cholesterol. Apolipoprotein B cũng giảm đáng kể trong khi điều trị Recol. Vì mỗi phần LDL chứa một phân tử apolipoprotein B, và vì apolipoprotein B nhỏ được tìm thấy trong các lipoprotein khác, điều này thật sự nói lên rằng Recol không làm cho cholesterol mất LDL, nhưng nó cũng giảm được hàm lượng của các phần
LDL lưu thông. Ngoài ra, Recol có thể làm tăng lượng thay đổi trong cholesterol HDL, và làm giảm vừa phải cholesterol VLDL và triglyceride huyết tương (xem bảng 1). Recol là một chất ức chế đặc hiệu của men khử HMG-CoA, là enzyme xúc tác cho sự chuyển HMG-CoA thành mevalonate, là một bước sớm trong chu trình sinh tổng hợp cholesterol.
Lovastatin là một lactone được thủy phân trong cơ thể để tạo b-hydroxyacid tương ứng, là một chất ức chế mạnh men khử HMG-CoA.
Sau khi uống lovastatin ở người, 10% liều này bị thải qua nước tiểu, 83% qua phân. Sau khi uống, lovastatin có tính chọn lọc cao với gan, là nơi nó thật sự đạt hàm lượng cao hơn ở trong các mô khác. Lovastatin chuyển hóa đầu tiên mạnh qua gan, đây là điểm tác động đầu tiên của nó, sau đó thải Thuốc dạng không đổi qua mật.
Cả lovastatin và chất chuyển hóa b-hydroxyacid đều liên kết mạnh (< 95%) với huyết tương người. Những nghiên cứu trên động vật cho thấy lovastatin qua được hàng rào máu não và hàng rào nhau thai.
Nồng độ đỉnh trong huyết tương của hoạt chất và tổng chất ức chế đạt được trong vòng 2-4 giờ sau khi dùng.
Recol được chỉ định như một Thuốc phụ trợ với ăn kiêng để giảm hàm lượng cholesterol LDL và cholesterol toàn phần đã bị tăng cao ở những bệnh nhân tăng cholesterol huyết tiên phát (loại IIa và IIb), khi đáp ứng với ăn kiêng và các liệu pháp không dùng Thuốc khác không đủ. Recol cũng được chỉ định để làm chậm tiến triển vữa xơ động mạch vành ở bệnh nhân tim mạch vành như là một phần của chiến lược điều trị để giảm cholesterol LDL và cholesterol toàn phần đến mức mong muốn.
Vì mục tiêu điều trị là giảm LDL-C, NCEP khuyến cáo là hàm lượng LDL-C được dùng để khởi động và đánh giá đáp ứng điều trị. Chỉ khi nào hàm lượng LDL-C không có sẵn, thì cholesterol toàn phần mới dùng để kiểm soát điều trị.
Recol có thể hữu ích để giảm hàm lượng LDL-C đã tăng cao ở bệnh nhân bị kết hợp chứng tăng cholesterol huyết và tăng triglyceride huyết, trong đó chứng tăng cholesterol huyết là sự bất thường chính (chứng tăng lipoprotein huyết loại IIb).
Bệnh gan tiến triển hoặc tăng k o dài không giải thích được về transaminase huyết tương. Mang thai, thời kỳ cho con bú, lovastatin chống chỉ định trong khi mang thai. Lovastatin chỉ dùng cho phụ nữ ở tuổi sinh đẻ chỉ khi các bệnh nhân này muốn. Nếu họ mang thai trong khi
đang dùng Thuốc, nên ngưng dùng lovastatin ngay và báo cho bệnh nhân biết nguy cơ tiềm tàng cho thai nhi.
Chứng tăng k o dài đáng kể (hơn 3 lần giới hạn trên của mức bình thường) về transaminase huyết tương có thể xảy ra ở 1,9% bệnh nhân dùng lovastatin trong tối thiểu 1 năm trong các nghiên cứu lâm sàng trước đây.
Khi ngừng Thuốc ở những bệnh nhân này, hàm lượng transaminase thường tụt dần dần đến mức trước khi điều trị.
Tuy nhiên, trong những kinh nghiệm lâm sàng với Recol, bệnh gan có triệu chứng hiếm khi xảy ra với các liều điều trị của lovastatin.
Người ta khuyến cáo rằng thử test chức năng gan nên được hoàn thành trước khi khởi đầu điều trị, lúc 6 và 12 tuần sau khi điều trị hay tăng liều, sau đó phải kiểm tra định kỳ. Thuốc nên được dùng cẩn thận ở những bệnh nhân uống nhiều rượu hay đã có tiền sử bệnh gan. Bệnh gan tiến triển hay tăng transaminase không giải thích được là những chống chỉ định dùng lovastatin.
Tiêu cơ vân thường đi kèm lovastatin đơn liệu pháp, khi kết hợp với Thuốc ức chế miễn dịch, kể cả cyclosporin ở những bệnh nhân ghép tim, và khi kết hợp với gemfibrozil hoặc với acid nicotinic với liều hạ lipid (1 g/ngày), ở những bệnh nhân không ghép. Một vài bệnh nhân đã mắc trước bệnh suy thận, thường là do kết quả của đái tháo nhạt lâu dài. Suy thận cấp do tiêu cơ vân thường được thấy hơn khi kết hợp lovastatin - gemfibrozil, và cũng đã được báo cáo ở những bệnh nhân cấy ghép dùng lovastatin và cyclosporin.
Ở bệnh nhân dùng cyclosporin, nên tạm ngừng lovastatin, nếu liệu pháp chống nấm toàn thân dẫn xuất azole là cần thiết ; ở những bệnh nhân không dùng cyclosporin nên được giám sát cẩn thận, nếu liệu pháp chống nấm toàn thân dẫn xuất azole là cần thiết.
Tiêu cơ vân kèm hay không kèm theo suy thận đã được báo cáo ở những bệnh nhân trầm trọng dùng erythromycin đồng thời với lovastatin.
Nên tạm dừng hay ngưng luôn liệu pháp lovastatin ở những bệnh nhân có bệnh cơ trầm trọng, cấp tính hay có những yếu tố nguy cơ phát triển suy thận đưa đến tiêu cơ vân, bao gồm : nhiễm khuẩn cấp trầm trọng, hạ huyết áp, đại phẫu, chấn thương, rối loạn điện giải, chuyển hóa và nội tiết trầm trọng, ngất không kiểm soát được.
Bệnh cơ nên được xem xét ở những bệnh nhân đau cơ lan tỏa, mềm và yếu cơ và hay tăng đáng kể CPK. Các bệnh nhân nên được khuyên báo cáo kịp thời nếu đau cơ không giải thích được, mềm và yếu cơ, đặc biệt khi kèm theo chóng mặt hay sốt. Liệu pháp lovastatin phải được ngưng nếu hàm lượng CPK tăng đáng kể xảy ra hoặc khi bệnh cơ được chẩn đoán hay nghi ngờ.
Hầu hết các bệnh nhân đều phát triển bệnh cơ (kể cả tiêu cơ vân) khi dùng lovastatin đồng thời với Thuốc ức chế miễn dịch, gemfibrozil hay những liều giảm lipid của acid nicotinic.
Lovastatin có thể làm tăng hàm lượng creatin phosphokinase và transaminase. Điều này nên được xem xét trong các chẩn đoán phân biệt đau ngực ở các bệnh nhân điều trị lovastatin. Chứng tăng cholesterol huyết do đồng hợp tử có tính gia đình :
Recol thường kém hiệu quả hơn ở bệnh nhân mắc chứng bệnh hiếm chứng tăng cholesterol huyết do đồng hợp tử có tính gia đình, có thể vì những bệnh nhân này không có các thụ thể LDL chức năng. Recol hình như có hiệu quả hơn về tác dụng tăng transaminase ở những bệnh nhân đồng hợp tử này.
Các bệnh nhân cần báo cáo kịp thời chứng đau cơ, chứng đau cơ lúc ấn không giải thích được, đặc biệt khi kèm theo chóng mặt hoặc sốt.
Thuốc ức chế miễn dịch, itraconazole, gemfibrozil, niacin (nicotinic acid), erythromycin (xem phần Chú ý đề phòng: Cơ xương).
Thuốc chống đông máu coumarin : Xuất huyết và thời gian prothrombin tăng đã được báo cáo ở vài bệnh nhân dùng Thuốc chống đông máu coumarin đồng thời với lovastatin. Người ta khuyến cáo rằng ở những bệnh nhân dùng Thuốc chống đông máu, thời gian prothrombin nên được xác định trước khi dùng lovastatin và thường xuyên trong giai đoạn khởi đầu điều trị để bảo đảm rằng không có sự thay đổi đáng kể về thời gian prothrombin xảy ra. Điều trị lovastatin không được kèm theo xuất huyết hay những thay đổi thời gian prothrombin ở những bệnh nhân không dùng Thuốc chống đông máu.
Recol thường được dung nạp tốt: Các tác dụng ngoại ý muốn thường nhẹ và tạm thời. Đường tiêu hóa : đầy hơi, tiêu chảy, táo bón và buồn nôn là những tác dụng ngoại { thường xuyên nhất được báo cáo với lovastatin. Những tác dụng ngoại ý trên đường tiêu hóa khác là đau bụng, co cơ bụng, biếng ăn, ợ nóng và loạn vị giác.
Cơ xương: Bệnh cơ đặc trưng là đau và yếu cơ đã được báo cáo. Tiêu cơ vân kèm theo suy thận cấp cũng có thể xảy ra. Tăng không triệu chứng hàm lượng huyết tương của isozyme creatin phosphokinase cũng xảy ra ở 11% bệnh nhân dùng lovastatin.
Mắt: Có thể mờ mắt. Đục thủy tinh thể có thể phát triển ở những bệnh nhân điều trị lovastatin. Tác dụng ngoại ý khác : nhức đầu, buồn ngủ, nổi ban, ngứa, liệt dương và mất ngủ.
Liều khởi đầu thông thường được đề nghị là 20 mg, một lần mỗi ngày, dùng với bữa ăn chiều. Dãy liều đề nghị là 10-80 mg/ngày dùng một lần hoặc chia làm 2 lần. Liều tối đa là 80 mg/24 giờ. Liều tùy theo từng cá nhân theo mục tiêu điều trị (xem hướng dẫn NCEP) và đáp ứng của bệnh nhân. Bệnh nhân cần phải giảm LDL-C 20% hay hơn để đạt mục tiêu, bắt đầu dùng 20 mg Recol/ngày. Liều khởi đầu 10 mg nên được xem xét cho những bệnh nhân cần liều nhỏ hơn. Sự điều chỉnh nên tiến hành 4 tuần một lần hay hơn.
Ở bệnh nhân dùng Thuốc ức chế miễn dịch đồng thời với lovastatin (xem phần Chú ý đề phòng, Cơ xương), liệu pháp nên được bắt đầu với 10 mg Recol và không quá 20 mg/ngày. Liều 10 mg nên dùng cho phụ nữ hậu mãn kinh với chứng tăng cholesterol huyết từ nhẹ đến trung bình.
Hàm lượng cholesterol nên được kiểm soát định kz và xem xét giảm liều Recol nếu hàm lượng cholesterol sụt mạnh dưới mức mục tiêu.
Các chứng cứ đầu tiên cho thấy rằng tác dụng hạ cholesterol của lovastatin và acid mật, cholestyramine được hiệp đồng.
Liều ở bệnh nhân suy thận trầm trọng (thanh thải creatinin (30 ml/phút), liều tăng trên 20 mg/ngày nên được xem xét thận trọng và nếu thật sự cần, thì phải dùng cẩn thận (xem phần Dược lý lâm sàng và Chú ý đề phòng : Cơ xương)
5 người tình nguyện khỏe mạnh đã dùng 200 mg lovastatin liều đơn mà không có phản ứng phụ lâm sàng đáng kể nào. Vài trường hợp dùng quá liều đã được báo cáo : không có bệnh nhân nào có những triệu chứng đặc trưng, tất cả các bệnh nhân đều khỏi và không kèm theo di chứng. Liều tối đa dùng là 5-6 g.
Cho đến nay, vẫn chưa có kinh nghiệm nào thu được, không có điều trị quá liều đặc hiệu nào cho Recol.