Các Thuốc này do tác dụng làm tăng thải Na ở đoạn trên của ống lượn nên ở đoạn cuối của ống lượn có phản ứng tăng thải K để giữ Na , gây các rối loạn giảm K máu và làm tăng độc tính của Thuốc dùng cùng (như loại digitalis).
Còn gọi là sulfamid lợi niệu. Tất cả đều có nhóm sulfonamid ( -SO2NH2) trong công thức, nhưng không có tác dụng kìm vi khuẩn.
Ở ống lượn gần, trong tế bào ống thận, CA có tác dụng làm giải phóng ion H vào lòng ống thận theo phản ứng sau:
H được giải phóng vào lòng ống thận sẽ trao đổi với Na được tái hấp thu (hình 1). Khi enzym CA bị phong tỏa, lượng ion H bài xuất bị giảm nên Na không được tái hấp thu, thải trừ ra nước tiểu dưới dạng bicarbonat, kéo theo nước nên lợi niệu. Mặt khác, do sự bài xuất tranh chấp giữa H và K , khi thiếu H , K sẽ bị tăng thải trừ. Tóm lại, Thuốc làm tăng thải trừ Na , K và bicarbonat (có thể làm thải trừ tới 45% lượng HCO 3- qua thận), do đó làm giảm K máu và gây nhiễm acid chuyển hóa. Tình trạng nhiễm acid này chỉ bù trừ sau 3- 7 ngày và sau đó là nguyên nhân tự giới hạn hiệu quả của Thuốc: dùng Thuốc liên tục, tác dụng bị giảm nhanh. Do quá trình bù trừ, nồng độ Cl - huyết tương tăng (do tăng tái hấp thu NaCl)
Ngoài ra ở mắt (cuộn mí) và thần kinh trung ương cũng có enzym CA. Thuốc ức chế enzym làm giảm tiết thuỷ dịch của mắt, giảm sản xuất dịch não tủy và gây toan chuyển hóa trên thần kinh trung ương.
Vì có nhiều Thuốc lợi niệu tốt hơn nên Thuốc này không còn được dùng với mục đích lợi niệu. Chỉ định của Thuốc liên quan đến tác dụng thải trừ bicarbonat và tác dụng ngoài thận.
Điều trị chứng động kinh: ngoài tác dụng làm giảm tạo thành dịch não tuỷ, Thuốc còn có tác dụng chống co giật. Trong não, các quá trình oxy hóa xảy ra rất nhanh cho nên CO 2 cũng được sinh ra nhanh. Thuốc phong toả enzym CA ở bào tương, làm tích luỹ H 2CO3 gây nhiễm acid tế bào nên làm thay đổi chức phận tế bào thần kinh.
Bệnh tim phổi mạn tính, hoặc các bệnh phổi mạn tính có suy hô hấp và tăng CO2 máu, vì các Thuốc phong toả CA ngăn cản tái hấp thu bicarbonat cần thiết như là chất đệm trung hòa trạng thái quá thừa CO2 trong mô.
Gây acid huyết do làm giảm dự trữ base, khi đó tác dụng của Thuốc cũng bị giảm đi nếu dùng Thuốc nhiều liều liền nhau, cho nên cần d ùng ngắt quãng.
Viên 0,25 g. Mỗi ngày uống 1 viên. Trong bệnh tăng nhãn áp, có thể uống 4 - 6 viên một ngày. Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa, gắn vớ i protein huyết tương 92%. Thời gian bán hủy ngắn, không bị chuyển hóa. Thải trừ hoàn toàn qua nước tiểu trong 24 giờ.
Tác dụng ức chế CA kém acetazolamid (Diamox), nhưng tác dụng lợi niệu lại nhanh hơn vì vậy còn có những tác dụng khác mà cơ chế còn chưa hoàn toàn biết rõ. Là Thuốc tác dụng trực tiếp trên thận, tiêm vào 1 thận thì gây lợi niệu chỉ cho thận đó (tuy nhiên chưa tìm thấy receptor hay enzym đặc hiệu).
Thiazid ức chế tái hấp thu Na và kèm theo là cả Cl- (vị trí đồng vận chuyển) ở đoạn pha loãng (phần cuối của nhánh lên quai Henle và phần đầu của ống lượn xa), thải trừ Na và Cl- với số lượng gần ngang nhau nên còn gọi là Thuốc lợi niệu thải trừ muối (saluretics).
Khoảng 5- 10% Na lọc qua cầu thận bị thải trừ nên thuộc loại Thuốc có tác dụng lợi niệu trung bình.
- Làm tăng thải trừ K , theo 2 cơ chế: một phần do Thuốc ức chế enzym CA, làm giảm bài tiết ion H nên tăng thải K (cơ chế thải trừ tranh chấp ở ống lượn xa); một phần do ức chế tái hấp thu Na làm đậm độ Na tăng cao ở ống lượn xa, gây phản ứng bù trừ bài xuất K để kéo Na lại.
- Làm giảm bài tiết acid uric qua ống thận nên có thể làm nặng thêm bệnh gut. Các thiazid được thải trừ qua hệ thải trừ acid hữu cơ của ống thận nên tranh chấp một phần với thải trừ acid uric qua hệ này.
- Dùng lâu, làm giảm calci niệu do làm tăng tái hấp thu Ca ở ống lượn gần và cả xa nên có thể dùng để dự phòng sỏi thận. Tuy nhiên, hiếm khi gặp tăng calci máu do thiazid vì có thể có các cơ chế bù trừ khác.
- Làm hạ huyết áp trên những bệnh nhân bị tăng huyết áp v ì ngoài tác dụng làm tăng thải trừ muối, các Thuốc còn ức chế tại chỗ tác dụng của Thuốc co mạch trên thành mạch, như vasopressin, noradrenalin. Mặt khác, do lượng Na của mô thành mạch giảm nên dịch gian bào của thành mạch cũng giảm, làm lòng mạch rộng ra , do đó sức cản ngoại vi giảm xuống (huyết áp tối thiểu hạ).
- Phù các loại: tim, gan, thận, có thể gây thiếu máu thai và teo thai, không dùng cho phù và tăng huyết áp khi có thai. Có thể dùng cho phù tim, gan, thận ở người có thai.
- Trạng thái giảm kali- máu trên bệnh nhân bị xơ gan (vì dễ làm xuất hiện hôn mê gan), trên bệnh nhân đang điều trị bằng digital (sẽ làm tăng độc tính của digital). Khắc phục bằng uống KCl 1- 3 g một ngày.
- Rối loạn điện giải: hạ Na và K máu (theo cơ chế đã trình bày ở trên), gây mệt mỏi, chán ăn, nhức đầu, buồn nôn, chuột rút.
Một số tác giả thấy thiazid ức chế giải phóng insulin và làm tăng bài tiết catecholamin đều dẫn tới tăng đường huyết.
- Làm tăng cholesterol và LDL máu khoảng 5 - 15%. Tuy nhiên khi dùng kéo dài thì cả 2 mức lại trở về bình thường.
Các thiazid làm giảm tác dụng của các Thuốc chống đông máu, Thuốc làm tăng thải trừ uric để điều trị gut, các sulfonylure và insulin.
Các thiazid làm tăng tác dụng của Thuốc tê, diazoxid, glycosid trợ tim, lithi, Thuốc lợi niệu quai và vitamin D.
Tác dụng lợi niệu của thiazid bị giảm khi dùng cùng với Thuốc chống viêm phi steroid. Amphotericin B và corticoid làm tăng nguy cơ hạ kali máu của thiazid.
Chức halogen ở C6 và nhóm sulfamid ở C7 rất cần cho tác dụng lợi niệu của cả nhóm. Thay nhóm -SO2 NH2 ở C7 bằng Cl, được diazoxid có tác dụng ngược với chlorothiazid, giữ Na , nhưng có tác dụng giãn mạch, hạ huyết áp.
Hydrochlorothiazid do bão hòa đường nối 3 - 4, đã có tác dụng thải trừ Na mạnh gấp 10 chlorothiazid.
Dễ hấp thu qua tiêu hóa. Đỉnh huyết tương 45 phút - 2 giờ sau khi uống liều duy nhất. T1/2: 6- 8h. Gắn vào protein huyết tương 95%. Thải 90% qua thận, ch ủ yếu là dạng không đổi.
Hấp thu chậm. T1/2 là 50 giờ.Thải 1/2 qua thận dưới dạng không đổi. Qua được sữa. Uống 1 lần vào buổi sáng, 1- 2 viên
. Kích thích tổng hợp PGE2 và PGI2 (giãn mạch và chống vón tiểu cầu) . Không ảnh hưởng đến chuyển hóa đường và lipid
Đó là nhóm Thuốc có tác dụng rất mạnh so với các Thuốc lợi niệu đã biết và vị trí tác dụng là ở đoạn phình to của nhánh lên quai Henl e. Đoạn này có quá trình tái hấp thu tới 35% lượng Na và Cl- của nước tiểu ban đầu. Thuốc tiêu biểu là furosemid và acid ethacrynic.
- Ức chế cơ chế cùng vận chuyển (cotransport mechanism) của 1Na , 1K và 2 Cl- ở đoạn phình to của nhánh lên quai Henle. Vì vậy làm tăng thải trừ Na , Cl- (gần ngang nhau) và K (ít hơn thiazid).
- Furosemid và bumetanid còn có cả tác dụng ức chế carbonic anhydrase do trong công thức cũng có gốc sulfonamid. Nhưng tác dụng này chỉ rất yếu.
- Tuy có làm tăng thải trừ ion H , nhưng pH nước tiểu ít thay đổi vì tác dụng ức chế carbonic anhydrase đã bù trừ lại.
- Các Thuốc nhóm này làm tăng thải trừ Ca và cả Mg , trái với tác dụng của thiazid, vì vậy có thể dùng điều trị tăng calci máu triệu chứng. Vì Ca còn được tái hấp thu ở ống lượn nên thường chỉ thấy hạ Mg máu khi dùng lâu.
Kết quả là các Thuốc lợi niệu "quai" có thể làm thải trừ tới 30% số lượng nước tiểu lọc qua cầu thận, vượt quá số lượng nước tái hấp thu của quai Henle, cho nên có thể còn có một số cơ chế phụ ức chế tái hấp thu ở ống lượn gần. Hiện là Thuốc có tác dụng lợi niệu mạnh nhất.
Vì có tác dụng nhanh nên còn được dùng trong cấp cứu: cơn phù nặng, phù phổi cấp, cơn tăng huyết áp, tăng calci huyết cấp tính.
Do thải trừ quá nhanh nước và điện giải nên có thể gây mệt mỏi, chuột rút, tiền hôn mê gan, hạ huyết áp.
Dùng lâu, do tăng thải trừ Cl-, K và H nên có thể gây nhiễm base giảm Cl-, hoặc nhiễm base giảm K .
Do làm tăng thải trừ Mg và Ca nên có thể gây hạ Mg máu (dễ gây loạn nhịp tim) và hạ Ca máu (hiếm khi dẫn đến tétani)
Những biểu hiện khác có thể gặp: rối loạn tiêu hóa (có khi là chảy máu), giảm số lượng hồng bạch cầu, rối loạn chức phận gan thận, sẩn da, tê bì.
Duy nhất với nhóm này là độc tính với dây VIII, có thể gây điếc tai do rối loạn ion trong nội dịch hoặc do đặc ứng. Vì vậy không nên dùng cùng với kháng sinh nhóm aminosid.
Ethacrynic acid (Edecrin): trong công thức có chứa ceton không bão hòa cho nên dễ phản ứng với nhóm sulfydril của các enzym vận chuyển ion của ống thận.
Ống bột Edecrin natri 50 mg. Tiêm tĩnh mạch 50 mg hoặc 0,5mg/kg cân nặng. Không tiêm bắp hoặc dưới da vì Thuốc kích thích tại chỗ gây đau.
Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa. Gắn nhiều với protein huyết tương, t/2 dưới 1 giờ. Thải trừ qua thận 40% dưới dạng không chuyển hóa.
Tác dụng lợi niệu xuất hiện nhanh, 3- 5 phút sau khi tiêm tĩnh mạch, 20 phút sau khi uống. Hết tác dụng sau 4- 6h.
Thuốc dễ hấp thu qua tiêu hóa, một phần gắn với protein huyết tương. Chủ yếu nằm ngoài tế bào và ít tan trong mỡ. Thải trừ phần lớn dưới dạng không chuyển hóa.
Là dẫn xuất của acid 3- aminobenzoic, trong công thức cũng chứa nhóm sulfonamid. Mạnh hơn furosemid 40 lần.