Enoxaparin là một heparin trọng lượng phân tử thấp trong đó các hoạt tính chống huyết khối và kháng đông của heparin tiêu chuẩn đã được phân ly. Thu*c được đặc trưng bởi một hoạt tính anti-Xa hoặc antithrombin. Đối với enoxaparin, tỉ số giữa hai hoạt tính này là 3:6.
Ở liều điều trị, với đỉnh hoạt tính cực đại, aPTT có thể kéo dài từ 1,5 đến 2,2 lần thời gian đối chứng. Sự kéo dài aPTT này phản ánh hoạt tính kháng thrombin còn sót lại.
Điều trị dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân liệt giường có bệnh nội khoa cấp tính:
Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng với giả dược (MEDENOX) về hiệu quả và độ an toàn của enoxaparin tiêm dưới da mỗi ngày một lần với liều 2000 anti-Xa IU/0,2 ml (20 mg/0,2 ml) và 4000 anti-Xa IU/0,4 ml (40 mg/0,4 ml) trong 6 đến 14 ngày để điều trị dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, đã được thực hiện trên 1102 bệnh nhân có nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ở mức trung bình và bệnh nhân phải nằm liệt giường dưới 3 ngày vì một bệnh nội khoa cấp tính. Bệnh nhân là những người trên 40 tuổi và bị suy tim (độ III hoặc IV NYHA), suy hô hấp cấp làm bộc lộ hoặc biến chứng suy hô hấp mạn tính, nhiễm khuẩn cấp hoặc bệnh thấp cấp tính kết hợp với ít nhất là một yếu tố nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (trên 75 tuổi, ung thư, tiền sử thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch, béo phì, trướng tĩnh mạch, dùng liệu pháp hormon, suy tim hoặc suy hô hấp mạn tính).
Bệnh nhân có nguy cơ cao biến chứng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (nhồi máu cơ tim giai đoạn cấp, bệnh tim cần điều trị kháng đông như loạn nhịp hoặc bệnh van tim, bệnh nhân được ống nội khí quản hoặc bệnh nhân đã bị đột quỵ trong 3 tháng trước) không được nhận vào nghiên cứu.
Tiêu chí hiệu quả là sự xuất hiện các tai biến thuyên tắc huyết khối được đánh giá vào ngày 10 (± 4) và được định nghĩa bởi sự khởi phát:
huyết khối tĩnh mạch sâu được chứng minh bằng xạ ký tĩnh mạch toàn thân (83,4% số bệnh nhân có thể đánh giá được) hoặc bằng siêu âm Doppler (16,6% số bệnh nhân có thể đánh giá được) trong trường hợp huyết khối tĩnh mạch sâu có triệu chứng;
thuyên tắc phổi có triệu chứng, không gây Tu vong, được khẳng định bởi xạ hình mạch máu phổi hoặc chụp CT xoắn ốc;
Trên 866 bệnh nhân có thể đánh giá được vào ngày 10 (± 4), nhận thấy xuất độ tai biến thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch giảm có ý nghĩa, 16/291 bệnh nhân (5,5%) ở nhóm LOVENOX 4000 anti-Xa/0,4 ml (40 mg/0,4 ml) so với 43/288 bệnh nhân (14,9%) ở nhóm giả dược. Điều này chủ yếu do mức giảm có ý nghĩa về tổng số huyết khối tĩnh mạch sâu (xa và gần gốc), 16/291 bệnh nhân (5,5%) ở nhóm LOVENOX 4000 anti-Xa/0,4 ml (40 mg/0,4 ml) so với 41/288 bệnh nhân (14,2%) ở nhóm giả dược (p=0,0004). Phần lớn các huyết khối tĩnh mạch sâu đều không có triệu chứng (chỉ có 6 trường hợp có triệu chứng). Lợi ích đã thấy tiếp tục kéo dài đến 3 tháng. 59% số bệnh nhân tự đi được (> 10 mét) trong thời gian điều trị với LOVENOX 4000 anti-Xa/0,4 ml (40 mg/0,4 ml).
Về mặt an toàn, tụ máu hoặc bầm máu lớn hơn 5 cm tại chỗ tiêm thường gặp ở nhóm LOVENOX 4000 anti-Xa/0,4 ml (40 mg/0,4 ml) hơn so với nhóm giả dược.
Về mặt hiệu quả, nghiên cứu này cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa LOVENOX 2000 anti-Xa/0,2 ml (20 mg/0,2 ml) và giả dược.
Các thông số dược động học của enoxaparin được đánh giá dựa trên những thay đổi về hoạt tính anti-Xa và anti-IIa trong huyết tương ở những người được khuyến nghị (được kiểm chứng bằng phương pháp phân giải amidon) sau khi tiêm dưới da liều duy nhất và liều lặp lại và sau khi tiêm tĩnh mạch liều duy nhất.
Sau khi tiêm dưới da, Thu*c được hấp thu nhanh và hoàn toàn (gần 100%); đỉnh hoạt tính trong huyết tương được nhận thấy trong khoảng 3 đến 4 giờ sau khi tiêm. Trị số này được biểu diễn bằng đơn vị quốc tế (IU) anti-Xa và bằng 0,18 ± 0,04 (sau liều 2000 anti-Xa IU), 0,43 ± 0,11 (sau liều 4000 anti-Xa IU) trong điều trị dự phòng, và 1,01 ± 0,14 (sau liều 10000 anti-Xa) trong điều trị triệt để.
Dược động học của enoxaparin có vẻ tuyến tính trong khoảng liều được khuyến nghị. Độ biến thiên trong từng bệnh nhân và giữa các bệnh nhân là thấp. Sau khi tiêm dưới da lặp lại 4000 anti-Xa IU mỗi ngày một lần cho người tình nguyện khỏe mạnh, trạng thái ổn định nồng độ đạt được vào ngày thứ 2 với hoạt tính enoxaparin trung bình cao hơn trị số đạt được sau liều duy nhất khoảng 15%. Mức hoạt tính enoxaparin ở trạng thái ổn định nồng độ có thể tiên đoán được từ dược động học sau khi tiêm liều duy nhất. Sau khi tiêm dưới da lặp lại 100 anti-Xa IU/kg/ngày hai lần, trạng thái ổn định nồng độ đạt được khoảng ngày thứ 3 và thứ 4 với mức phơi nhiễm trung bình cao hơn so với sau khi tiêm liều duy nhất vào khoảng 65% và trị số cực đại và cực tiểu của hoạt tính anti-Xa, theo thứ tự, vào khoảng 1,2 và 0,52 anti-Xa IU/ml. Dựa trên dược động học enoxaparin, có thể dự kiến được sự chênh lệch này ở trạng thái ổn định nồng độ và nó nằm trong khoảng liều trị liệu.
Sau khi tiêm dưới da, hoạt tính anti-Xa trong huyết tương thấp hơn hoạt tính anti-xa khoảng 10 lần. Hoạt tính anti-Xa cực đại trung bình được nhận thấy khoảng 3 đến 4 giờ sau khi tiêm dưới da và đạt 0,13 anti-Xa IU/ml sau khi tiêm lặp lại 100 anti-Xa IU/kg/ngày hai lần.
Sau khi tiêm dưới da, heparin trọng lượng phân tử thấp có thời gian bán thải biểu kiến dài hơn heparin không phân đoạn.
Sự thải trừ enoxaparin diễn ra theo một pha với thời gian bán thải khoảng 4 giờ sau khi tiêm dưới da lặp lại.
Với heparin trọng lượng phân tử thấp, hoạt tính anti-IIa biến mất khỏi huyết tương nhanh hơn hoạt tính anti-Xa.
Enoxaparin và những chất chuyển hóa của nó được thải trừ qua thận (cơ chế không bão hòa) và đường dẫn mật.
Sự thanh thải ở thận, dưới dạng các phân đoạn có hoạt tính anti-Xa, chiếm khoảng 10% liều đã dùng và tổng bài tiết ở thận đối với các sản phẩm có hoạt tính và bất hoạt là 40% liều đã tiêm.
Người cao tuổi: Trên người cao tuổi, chức năng thận giảm có tính chất S*nh l*, và sự thải trừ hơi chậm hơn. Sự thay đổi này không đòi hỏi phải chỉnh liều hoặc số lần tiêm trong điều trị dự phòng chừng nào mà chức năng thận của những bệnh nhân này vẫn ở trong giới hạn chấp nhận được, tức là chỉ suy giảm nhẹ.
Chức năng thận của bệnh nhân trên 75 tuổi phải được tính bằng công thức Cockcroft trước khi bắt đầu điều trị với LMWH (xem mục "Thận trọng lúc dùng").
Thẩm phân máu: (Lovenox 4000) Heparin trọng lượng phân tử thấp được tiêm vào đường ống động mạch của hệ thống thẩm phân để đề phòng đông máu trong máy. Thông thường, các thông số dược động học vẫn không thay đổi, trừ trường hợp quá liều Thu*c có thể vào hệ tuần hoàn toàn thân và làm tăng hoạt tính anti-Xa, so với tình trạng suy thận giai đoạn cuối.
Suy thận từ nhẹ đến vừa (thanh thải creatinin > 30ml/phút) (Lovenox 6000): Đối với một số trường hợp điều trị triệt để, sẽ hữu ích khi kiểm soát hoạt tính anti-Xa trong máu để đề phòng quá liều (xem mục"Thận trọng lúc dùng").
Đây là một heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH). Thu*c được chỉ định trong các trường hợp sau:
nhiễm khuẩn cấp hoặc các rối loạn thấp cấp tính, kết hợp với ít nhất là một yếu tố nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch;
đề phòng đông máu trong tuần hoàn ngoài cơ thể khi thẩm phân máu (một buổi lọc thường qui kéo dài ≤ 4 giờ).
điều trị đau thắt ngực không ổn định và giai đoạn cấp của nhồi máu cơ tim không có sóng Q, phối hợp với aspirin.
điều trị nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên phối hợp với Thu*c tan huyết khối trên bệnh nhân hội đủ hay không đủ điều kiện tái thông mạch vành.
Enoxaparin cần được tiêm dưới da khi bệnh nhân nằm ngửa. Nên luân phiên thay đổi vị trí tiêm giữa thành bụng trước-bên hoặc thành bụng sau-bên phải và trái.
Phải chọc kim thẳng góc, không luồn dưới mặt da, hết chiều dài của kim và nếp da kẹp giữa ngón cái và ngón trỏ. Phải giữ nếp da này trong toàn bộ quá trình tiêm.
Cần thường xuyên thay đổi số lượng tiểu cầu trong suốt thời gian điều trị vì nguy cơ giảm tiểu cầu do heparin gây ra. (xem mục "Cảnh báo" và "Thận trọng lúc dùng").
Như một qui tắc chung, những khuyến nghị này áp dụng cho các thủ thuật ngoại khoa được thực hiện dưới gây mê toàn thân.
Đối với các kỹ thuật gây tê nội tủy và ngoài màng cứng, cần đánh giá việc tiêm Thu*c trước mổ vì có nguy cơ tụ máu trong tủy sống (xem mục "Cảnh báo" và "Thận trọng lúc dùng").
Liều tiêm: Liều tiêm phải điều chỉnh thích hợp với từng nguy cơ, liên quan với bệnh nhân và loại phẫu thuật.
Đối với phẫu thuật trên bệnh nhân có nguy cơ sinh huyết khối trung bình và khi bệnh nhân không có bất cứ nguy cơ thuyên tắc huyết khối quan trọng nào, có thể đề phòng hữu hiệu bệnh thuyên tắc huyết khối bằng cách tiêm một liều 2000 anti-Xa IU (0,2 ml) mỗi ngày.
Phác đồ trị liệu được nghiên cứu gồm một mũi tiêm 4000 anti-Xa IU (tổng liều) trên 12 giờ trước khi mổ, hoặc tiêm 2000 anti-Xa IU (nửa liều) trước khi mổ 2 giờ.
Khi nguy cơ thuyên tắc huyết khối liên quan với loại phẫu thuật (đặc biệt là ung bướu) và/hoặc bệnh nhân (đặc biệt là có tiền sử bệnh thuyên tắc huyết khối) tỏ ra gia tăng, có thể xem xét sử dụng một liều dự phòng cao hơn giống như liều được dùng trong phẫu thuật chỉnh hình nguy cơ cao (khớp háng và khớp gối).
Thời gian điều trị: Điều trị với LMWH, kết hợp với các kỹ thuật tiêu chuẩn băng ép bằng băng thun ở chi dưới, phải luôn luôn được duy trì cho đến khi bệnh nhân hoàn toàn chủ động đi lại được:
trong phẫu thuật tổng quát, liệu pháp heparin không được kéo dài quá 10 ngày, trừ khi có một nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch đặc biệt liên quan đến bệnh nhân (xem mục Thận trọng lúc dùng: theo dõi tiểu cầu);
trong phẫu thuật chỉnh hình khớp háng, đã khẳng định được giá trị của điều trị dự phòng bằng cách hàng ngày tiêm enoxaparin chứa 4000 anti-Xa IU trong 4 đến 5 tuần sau mổ;
nếu nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch tồn tại dai dẳng sau thời gian điều trị được khuyến nghị, nên tiếp tục điều trị dự phòng, đặc biệt là dùng Thu*c kháng đông dạng uống.
Tuy vậy, lợi ích lâm sàng của việc điều trị dài hạn với heparin trọng lượng phân tử thấp hoặc Thu*c kháng đông dạng uống chưa được đánh giá.
Hiện không có số liệu về hiệu quả và độ an toàn của việc điều trị dự phòng kéo dài quá 14 ngày. Nếu các yếu tố nguy cơ thuyên tắc huyết khối vẫn tồn tại, cần thiết phải xem xét điều trị dự phòng kéo dài đặc biệt là bằng kháng-vitamin K.
Đề phòng đông máu trong tuần hoàn ngoài cơ thể khi thẩm phân máu.
TIÊM TĨNH MẠCH (vào ống dây của hệ thống thẩm phân nối với động mạch).
Trên bệnh nhân phải thẩm phân máu lặp lại nhiều buổi, có thể đề phòng đông máu trong tuần hoàn ngoài cơ thể bằng cách tiêm một liều ban đầu 100 anti-Xa IU/kg vào ống nối vào động mạch của hệ thống thẩm phân khi bắt đầu buổi lọc máu.
Liều này là liều bolus tĩnh mạch duy nhất, thích hợp cho một buổi lọc máu kéo dài 4 giờ hoặc ngắn hơn. Về sau liều này có thể thay đổi, vì có sự biến thiên đáng kể trong mỗi cá thể và giữa các cá thể.
Đối với bệnh nhân thẩm phân máu có nguy cơ cao bị xuất huyết (đặc biệt là trước hoặc sau thủ thuật thẩm phân) hoặc có hội chứng xuất huyết đang hoạt động, có thể thực hiện các buổi thẩm phân bằng cách dùng liều 50 anti-Xa IU/kg đối với đường vào mạch máu kép hoặc 75 anti-Xa IU/kg đối với đường vào mạch máu đơn.
Lovenox 6000
Mọi trường hợp nghi ngờ huyết khối tĩnh mạch sâu phải nhanh chóng được khẳng định bằng những thăm khám thích hợp.
Liều lượng LMWH không được đánh giá theo cân nặng đối với bệnh nhân cân nặng trên 100 kg hoặc dưới 40 kg. Heparin có thể kém hiệu quả trên bệnh nhân cân nặng hơn 100 kg, hoặc tăng nguy cơ xuất huyết trên bệnh nhân cân nặng dưới 40 kg. Cần theo dõi lâm sàng đặc biệt.
Thời gian điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu: Điều trị với LMWH phải được nhanh chóng thay bằng Thu*c kháng đông dạng uống, trừ khi có chống chỉ định. Liệu pháp heparin không được kéo dài quá 10 ngày, kể cả thời gian cần thiết để đạt sự ổn định với Thu*c đối kháng vitamin K, trừ trường hợp khó ổn định được (xem mục Thận trọng lúc dùng: theo dõi tiểu cầu). Nên bắt đầu dùng liệu pháp kháng đông càng sớm càng tốt.
Điều trị đau thắt ngực không ổn định/nhồi máu cơ tim không có sóng Q
Enoxaparin được tiêm dưới da mỗi ngày 2 lần, mỗi lần 100 anti-Xa IU/kg (cách nhau 12 giờ) kết hợp với aspirin (liều khuyến nghị: uống 75-325 mg, sau một liều tải tối thiểu là 160 mg).
Thời gian điều trị được khuyến nghị là 2 đến 8 ngày, cho đến khi bệnh nhân đạt được sự ổn định lâm sàng.
Nếu cần thiết phải làm tan huyết khối, vì chưa có dữ liệu lâm sàng về việc đồng thời dùng enoxaparin và Thu*c tan huyết khối, nên ngưng điều trị enoxaparin và bệnh nhân được chăm sóc như thường lệ.
Điều trị nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên phối hợp với Thu*c tan huyết khối trên bệnh nhân hội đủ hoặc không đủ điều kiện tái tạo mạch vành sau đó
Tiêm tĩnh mạch liều nạp ban đầu 3000 anti-Xa IU, tiếp theo là tiêm dưới da với liều 100 anti-Xa IU trong vòng 15 phút, rồi sau đó mỗi 12 giờ (tối đa là 10000 anti-Xa IU đối với 2 liều tiêm dưới da đầu tiên).
Liều enoxaparin đầu tiên phải được tiêm trong khoảng từ 15 phút trước đến 30 phút sau khi bắt đầu điều trị tan huyết khối (dù đặc hiệu với fibrin hay không).
Thời gian điều trị được khuyến nghị là 8 ngày, hoặc cho đến khi bệnh nhân ra viện nếu thời gian nằm viện dưới 8 ngày.
Điều trị đồng thời: việc sử dụng aspirin phải được thực hiện càng sớm càng tốt sau khi xuất hiện triệu chứng, và cần được duy trì ở liều từ 75 mg đến 325 mg/ngày trong ít nhất 30 ngày, trừ khi có chỉ định khác.
nếu enoxaparin được tiêm dưới da lần cuối trong vòng 8 giờ trước khi bơm bóng, không cần tiêm thêm liều bổ sung;
nếu enoxaparin được tiêm dưới da lần cuối đã hơn 8 giờ trước khi bơm bóng, phải tiêm thêm 1 liều nạp tĩnh mạch 30 anti-Xa IU/kg. Để đảm bảo tiêm đúng thể tích, nên pha loãng Thu*c thành nồng độ 300 IU/ml (xem Kỹ thuật tiêm tĩnh mạch), liều nạp chỉ dùng để điều trị nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên.
Đối với bệnh nhân từ 75 tuổi trở lên, được điều trị nhồi máu cơ tim cấp có đoạn ST chênh lên, không được tiêm liều nạp tĩnh mạch ban đầu. Nên tiêm dưới da với liều 75 anti-Xa IU/kg mỗi 12 giờ (tối đa 7500 anti-Xa IU đối với hai mũi tiêm đầu tiên).
Xuất huyết: Như tất cả những Thu*c kháng đông khác, có thể xảy ra xuất huyết (xem mục "Tác dụng ngoại ý"). Trong trường hợp xuất huyết, phải tìm nguồn gốc xuất huyết, và tiến hành điều trị một cách thích hợp.
Van tim nhân tạo (Lovenox 4000): Việc sử dụng enoxaparin để dự phòng tai biến thuyên tắc huyết khối trên bệnh nhân mang van tim nhân tạo không được nghiên cứu chuyên biệt. Những trường hợp cá biệt về huyết khối trên van tim nhân tạo đã được báo cáo trên bệnh nhân dùng enoxaparin để đề phòng tai biến thuyên tắc huyết khối.
Các yếu tố gây nhiễu bao gồm các bệnh tiềm ẩn và dữ liệu lâm sàng không đầy đủ làm hạn chế việc đánh giá những trường hợp này. Một số trường hợp xảy ra trên phụ nữ có thai gây Tu vong cho mẹ và thai nhi. Nguy cơ tai biến thuyên tắc huyết khối có thể tăng cao hơn trên phụ nữ có thai mang van tim nhân tạo (xem mục "Cảnh báo, lưu ý: phụ nữ có thai mang van tim nhân tạo").
Trước khi khởi sự điều trị bằng LMWH, phải đánh giá chức năng thận, đặc biệt là trên bệnh nhân cao tuổi từ 75 tuổi trở lên, bằng cách tính độ thanh thải creatinin (ClCr) với công thức Cockcroft, và cần sử dụng trị số cân nặng mới nhất của bệnh nhân.
Trên nam giới, ClCr = (140-tuổi) x cân nặng / (0,814 x creatinin-máu), trong đó tuổi tính bằng năm, cân nặng tính bằng kg và ceratinin-máu tính bằng mcmol.
Trên phụ nữ, công thức này được hiệu chỉnh bằng cách nhân kết quả với 0,85.
Khi creatinin được tính bằng mg/ml, phải nhân với hệ số 8,8.
Nếu có bằng chứng suy thận nặng, (ClCr khoảng 30 ml/phút), chống chỉ định điều trị với LMWH (xem mục"Chống chỉ định").
Theo dõi tiểu cầu.
Giảm tiểu cầu do heparin:
Có nguy cơ giảm tiểu cầu nghiêm trọng, đôi khi gây huyết khối, có nguồn gốc miễn dịch (týp II) do heparin gây ra (heparin không phân đoạn và ít gặp hơn với heparin trọng lượng phân tử thấp) (xem mục "Tác dụng ngoại ý").
Vì nguy cơ giảm tiểu cầu do heparin, phải tiến hành đếm số lượng tiểu cầu, bất kể chỉ định điều trị và liều dùng ra sao.
Tiến hành đếm tiểu cầu trước khi điều trị và trong vòng 24 giờ sau khi khởi trị, rồi sau đó mỗi tuần hai lần trong thời gian điều trị thường lệ.
Nếu điều trị phải kéo dài trong một số trường hợp đặc biệt (ví dụ phẫu thuật khớp háng, ba tháng giữa và ba tháng cuối của thai kỳ có nguy cơ cao, xem thêm mục "Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú"), phải kiểm tra tiểu cầu mỗi tuần hai lần trong tháng đầu điều trị (thời kỳ nguy cơ cao nhất), rồi giảm còn mỗi tuần một lần cho đến khi ngưng điều trị.
Nếu số lượng tiểu cầu < 100000/mm3 và/hoặc giảm tương đối từ 30% đến 50% giữa hai lần xét nghiệm liên tiếp, phải nghi ngờ giảm tiểu cầu do heparin. Tình trạng này thường xảy ra giữa ngày thứ 5 và ngày 21 sau khi bắt đầu dùng liệu pháp heparin (tần suất cao nhất xảy ra quanh ngày thứ 10).
Tình trạng này có thể xảy ra sớm hơn trên bệnh nhân có tiền sử giảm tiểu cầu do heparin, và có những trường hợp cá biệt được báo cáo sau ngày thứ 21. Do đó, nên hỏi kỹ bệnh nhân một cách có hệ thống để tìm kiếm xem có tiền sử như thế hay không trước khi bắt đầu điều trị. Hơn nữa, nguy cơ tái phát trong trường hợp tiếp xúc lại với heparin có thể tồn tại nhiều năm, hoặc thậm chí vĩnh viễn (xem mục "Chống chỉ định").
Trong tất cả các trường hợp, giảm tiểu cầu do heparin là một tình huống khẩn cấp và cần hỏi ý kiến chuyên gia.
Mọi mức giảm có ý nghĩa (30% đến 50% so với trị số ban đầu) của số lượng tiểu cầu phải được xem là một dấu hiệu báo động, trước khi trị số đạt đến ngưỡng nguy kịch. Giảm số lượng tiểu cầu đòi hỏi phải:
2) ngưng điều trị heparin, nếu hiện tượng giảm được khẳng định hoặc diễn biến xấu hơn khi xét nghiệm kiểm tra, mà không có bất cứ nguyên nhân rõ rệt nào khác. Phải lấy một mẫu máu trong ống nghiệm có citrat để có thể làm các xét nghiệm kết tập tiểu cầu và xét nghiệm miễn dịch. Trong điều kiện này, hành động tiếp theo không căn cứ vào kết quả của các xét nghiệm kết tập tiểu cầu và xét nghiệm miễn dịch in vitro vì chỉ có một số ít phòng xét nghiệm chuyên khoa làm những xét nghiệm này một cách thường qui, và trong điều kiện tốt nhất cũng phải mất nhiều giờ hoặc lâu hơn nữa mới có kết quả. Những xét nghiệm này phải được thực hiện để giúp chẩn đoán biến chứng vì nếu tiếp tục dùng heparin, sẽ có nguy cơ lớn về huyết khối.
3) dự phòng hoặc điều trị biến chứng của giảm tiểu cầu do heparin.
Nếu điều trị kháng đông được xem là cần thiết, phải thay heparin bằng những Thu*c chống huyết khối thuộc loại khác: natri danaparoid hoặc hirudin được kê toa tùy theo điều trị triệt để hay điều trị dự phòng.
Chỉ có thể dùng Thu*c kháng đông dạng uống thay cho LMWH khi số lượng tiểu cầu đã trở lại bình thường vì nguy cơ huyết khối diễn biến xấu hơn khi dùng Thu*c đối kháng vitamin K.
Phải tăng cường theo dõi lâm sàng và cận lâm sàng (xét nghiệm Quick về thời gian prothrombin một giai đoạn, được biểu diễn bằng INR) nhằm kiểm soát tác dụng của Thu*c kháng đông dạng uống.
Vì phải chờ một thời gian trước khi đạt được tác dụng cực đại của Thu*c đối kháng vitamin K, phải tiếp tục dùng heparin với liều tương đương trong suốt thời gian cần thiết để INR đạt mức trị liệu mong muốn qua hai lần kiểm tra liên tiếp.
Vì đa số các thử nghiệm lâm sàng chứng minh hiệu quả LMWH đều được thực hiện với liều điều chỉnh theo cân nặng của bệnh nhân và không theo dõi cận lâm sàng đặc biệt, lợi ích của việc theo dõi cận lâm sàng chưa được xác lập trong việc đánh giá hiệu quả của điều trị LMWH.
Tuy vậy, theo dõi cận lâm sàng để xác định hoạt tính anti-Xa tỏ ra có ích để đánh giá nguy cơ xuất huyết trong một số tình huống lâm sàng thường kết hợp với nguy cơ quá liều.
Những tình huống đó chủ yếu liên quan đến các chỉ định điều trị của LMWH, vì liều lượng đã dùng, trong trường hợp:
suy thận từ nhẹ đến vừa (được định nghĩa bởi thanh thải creatinin khoảng 30 ml/phút đến 60 ml/phút theo công thức Cockcroft). Khác với các heparin không phân đoạn tiêu chuẩn, LMWH chủ yếu được bài tiết qua thận và mọi mức độ suy thận đều có thể gây quá liều tương đối. Suy thận nặng là một chống chỉ định của LMWH dùng ở liều điều trị (xem mục "Chống chỉ định"),
Theo dõi cận lâm sàng không được khuyến nghị khi dùng liều dự phòng nếu điều trị LMWH tuân thủ phác đồ điều trị được khuyến nghị (đặc biệt là thời gian điều trị), cũng như trong khi lọc máu.
Để phát hiện mọi sự tích lũy Thu*c sau khi dùng liều lặp lại, nên lấy máu xét nghiệm lúc đạt đỉnh hoạt tính (theo số liệu hiện có), tức khoảng 4 giờ sau liều thứ 3, khi Thu*c điều trị được tiêm dưới da mỗi ngày hai lần.
Xét nghiệm hoạt tính anti-Xa nhiều lần để đo heparin trong huyết thanh cách mỗi 2 đến 3 ngày, chỉ được thực hiện trong từng trường hợp, tùy theo kết quả của xét nghiệm trước đó, và sẽ xem xét thay đổi liều lượng LMWH.
Mỗi LMWH và mỗi phác đồ điều trị tạo nên một hoạt tính anti-Xa khác nhau.
Để thông tin, theo số liệu hiện có, trị số trung bình ( độ lệch chuẩn) ghi nhận được vào giờ thứ 4 sau lần tiêm thứ 7 đối với enoxaparin tiêm với liều 100 anti-Xa IU/kg/lần, tiêm hai lần mỗi 24 giờ là 1,20 ± 0,17 anti-Xa IU/ml.
Trị số trung bình này được nhận thấy trong các thử nghiệm lâm sàng định lượng hoạt tính anti-Xa bằng phương pháp sinh màu (phân giải amidon).
Một số LMWH làm kéo dài aPPT. Vì không có số liệu lâm sàng liên quan, mọi theo dõi điều trị dựa trên xét nghiệm này hiện không được sử dụng.
Báo cáo gây tê nội tủy/ngoài màng cứng trong trường hợp điều trị dự phòng với LMWH (Lovenox 2000 & 4000):
như những Thu*c kháng đông khác, một số hiếm trường hợp tụ máu trong tủy sống gây liệt kéo dài hoặc vĩnh viễn đã được báo cáo khi dùng LMWH trong khi gây tê tủy sống hoặc gây tê ngoài màng cứng.
Nguy cơ tụ máu trong tủy sống khi đặt catête ngoài màng cứng dường như lớn hơn so với gây tê nội tủy.
Nguy cơ của những tai biến hiếm gặp này có thể tăng khi sử dụng catête ngoài màng cứng kéo dài sau mổ.
nếu cần điều trị trước mổ với LMWH (nằm liệt giường, chấn thương) và đã đánh giá cẩn thận những lợi ích của gây tê cục bộ ở tủy sống, có thể dùng kỹ thuật này trên bệnh nhân đã được tiêm LMWH trước mổ, với điều kiện là khoảng cách từ lúc tiêm heparin đến khi gây tê tủy sống ít nhất là 12 giờ.
Trong hầu hết các trường hợp, có thể bắt đầu điều trị dự phòng với LMWH trong vòng 6 đến 8 giờ sau khi mổ hoặc rút catête, nếu được theo dõi về thần kinh.
Cần thận trọng đặc biệt nếu có bất kỳ Thu*c dùng chung nào ảnh hưởng đến cầm máu (đặc biệt là Thu*c kháng viêm không steroid và aspirin).
chọc dò tủy sống chỉ được thực hiện sau khi xem xét cẩn thận các nguy cơ xuất huyết trong tủy sống. Nếu có thể thì nên hoãn lại.
Tuy nồng độ của nhiều heparin trọng lượng phân tử thấp khác nhau được biểu diễn bằng anti-Xa đơn vị quốc tế, nhưng hiệu quả của chúng không chỉ hạn hẹp trong hoạt tính anti-Xa này. Do vậy, sẽ nguy hiểm khi thay thế liều lượng của một LMWH này bằng một LMWH khác, vì mỗi phác đồ liều dùng được kiểm chứng bằng những thử nghiệm lâm sàng chuyên biệt. Do đó, điều quan trọng là phải đặc biệt cẩn thận và tuân thủ những hướng dẫn sử dụng cụ thể của mỗi chế phẩm.
Phải tuân thủ các phác đồ điều trị được khuyến nghị (liều dùng và thời gian điều trị). Nếu không, có thể xảy ra xuất huyết, đặc biệt là trên bệnh nhân có nguy cơ (người già, suy thận, ...).
nếu không tuân thủ phác đồ điều trị được khuyến nghị (đặc biệt là thời gian điều trị và chỉnh liều theo cân nặng khi điều trị triệt để),
Trong tất cả các trường hợp, cần đặc biệt thận trọng với bệnh nhân cao tuổi và/hoặc bệnh nhân suy thận và nếu điều trị kéo dài hơn 10 ngày. Để phát hiện mọi sự tích lũy Thu*c, việc đo hoạt tính anti-Xa sẽ có ích trong một số trường hợp (xem mục "Thận trọng lúc dùng, theo dõi cận lâm sàng").
Trên một bệnh nhân được điều trị với LMWH (ở liều điều trị hoặc dự phòng) và có một tai biến huyết khối, như:
luôn luôn phải lưu ý đến giảm tiểu cầu do heparin và nên tiến hành đếm số lượng tiểu cầu ngay (xem mục "Thận trọng lúc dùng").
* Sử dụng trên trẻ em: Vì không có số liệu, không được dùng LMWH trên trẻ em.
Lovenox 4000:
Việc sử dụng enoxaparin để điều trị dự phòng tai biến thuyên tắc huyết khối trên phụ nữ có thai mang van tim nhân tạo không được nghiên cứu một cách chuyên biệt. Trong một nghiên cứu lâm sàng trên phụ nữ có thai mang van tim nhân tạo và được dùng 100 anti-Xa IU/kg mỗi ngày hai lần để giảm nguy cơ tai biến thuyên tắc huyết khối, có 2 trên 8 phụ nữ bị huyết khối dẫn đến nghẹt van gây Tu vong cho mẹ và thai nhi. Những trường hợp huyết khối cá biệt ở van tim nhân tạo trên phụ nữ có thai dùng enoxaparin để đề phòng tai biến thuyên tắc huyết khối đã được báo cáo sau khi Thu*c được bán trên thị trường. Nguy cơ tai biến thuyên tắc huyết khối có thể cao hơn trên những bệnh nhân này (xem mục "Thận trọng lúc dùng, van tim nhân tạo").
* trong đợt cấp của một bệnh nhân nhiễm khuẩn hoặc thấp khớp, chỉ điều trị dự phòng trong trường hợp có sự kết hợp với ít nhất là một trong những yếu tố nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sau đây:
Vô tình quá liều khi tiêm dưới da những liều lớn heparin trọng lượng phân tử thấp có thể gây các biến chứng xuất huyết. Trong trường hợp xuất huyết, có thể chỉ định điều trị với protamin sulfat trong một số trường hợp, nhưng phải nhớ rằng:
* Thu*c sẽ kém hiệu quả hơn khi so với quá liều heparin không phân đoạn.
* vì có tác dụng phụ (đặc biệt là sốc phản vệ), phải đánh giá cẩn thận tỉ suất lợi ích/nguy cơ của protamin sulfat trước khi kê toa.
* liều heparin đã tiêm: 100 đơn vị kháng heparin của protamin làm trung hòa hoạt tính của 100 anti-Xa IU của heparin trọng lượng phân tử thấp, nếu đã dùng enoxaparin natri trong 8 giờ vừa qua,
có thể truyền tĩnh mạch 50 IU protamin kháng heparin cho mỗi 100 anti-Xa IU của enoxaparin natri, nếu đã tiêm enoxaparin natri trước đó quá 8 giờ, hoặc nếu thấy cần dùng một liều protamin thứ hai,
Trong trường hợp này, cần chia nhỏ tổng liều protamin đã tính toán thành nhiều lần tiêm (2 đến 4 lần trong 24 giờ).
Trong trường hợp quá liều bằng đường uống, ngay cả liều cao, với heparin trọng lượng phân tử thấp (chưa có trường hợp nào được báo cáo), không sợ có hậu quả nghiêm trọng vì Thu*c được hấp thu kém ở dạ dày và ruột.
dị ứng với enoxaparin, với heparin hoặc các dẫn chất của nó, kể cả các heparin trọng lượng phân tử thấp khác.
tiền sử giảm tiểu cầu týp II nghiêm trọng do heparin gây ra khi dùng heparin không phân đoạn hoặc heparin trọng lượng phân tử thấp (xem mục "Thận trọng lúc dùng").
có triệu chứng hoặc xu hướng xuất huyết liên quan với rối loạn cầm máu (một ngoại lệ có thể có đối với quy luật này là đông máu nội mạch rải rác, khi hội chứng này không liên quan với điều trị heparin - xem mục "Thận trọng lúc dùng").
xuất huyết lớn và các trường hợp có nguy cơ cao xuất huyết không kiểm soát được, kể cả tai biến mạch máu não gần đây.
* vì không có số liệu, suy thận nặng (được định nghĩa là thanh thải creatinin xấp xỉ 30 ml/phút theo công thức Cockcroft), trừ khi thẩm phân. trong trường hợp suy thận nặng, nên dùng heparin không phân đoạn. Để tính công thức cockcroft, cần lấy cân nặng gần nhất của bệnh nhân (xem mục "Thận trọng lúc dùng").
* không bao giờ được tiến hành gây tê ngoài màng cứng hoặc nội tủy trong thời gian điều trị với LMWH.
Ngoài ra, Thu*c này THƯỜNG KHÔNG ĐƯỢC KHUYÊN DÙNG cho bệnh nhân trên 65 tuổi (Lovenox 2000 & 4000), kết hợp với (xem mục "Tương tác"):
suy thận nặng (được định nghĩa là thanh thải creatinin khoảng 30 ml/phút theo công thức Cockcroft, xem mục "Thận trọng lúc dùng"),
đột quỵ thiếu máu cục bộ ở giai đoạn cấp, có hoặc không có rối loạn tri giác. Khi đột quỵ do nguyên nhân thuyên tắc (nghẽn mạch), phải chờ một thời gian 72 giờ trước khi dùng LMWH. Hiệu quả của liều điều trị triệt để của LMWH chưa được chứng minh, bất kể nguyên nhân, mức độ, và độ nặng lâm sàng của đột quỵ,
suy thận từ nhẹ đến vừa (thanh thải creatinin > 30 và < 60 ml/phút).
* Có thai: Những nghiên cứu trên động vật cho thấy enoxaparin không có bất cứ tác dụng sinh quái thai nào. Vì không có tác dụng sinh quái thai nào trên động vật, nên dự kiến sẽ không có tác dụng gây dị dạng trên người.
Cho đến nay, những chất gây dị dạng trên người luôn luôn được chứng minh là có tác dụng sinh quái thai trên động vật trong các nghiên cứu được thực hiện nghiêm túc trên cả hai loài.
Trên lâm sàng, hiện tại không có các số liệu có ý nghĩa liên quan đến bất kỳ tác dụng sinh quái thai hoặc độc cho thai nào của enoxaparin khi dùng ở liều dự phòng trong toàn bộ thai kỳ. Do đó, để đề phòng, không nên dùng liều dự phòng của enoxaparin trong ba tháng đầu thai kỳ.
Nếu có kế hoạch gây tê ngoài màng cứng, nếu có thể nên ngưng dùng liệu pháp heparin ít nhất 12 giờ trước khi gây tê, đối với liệu pháp dự phòng (Lovenox 4000).
Điều trị dự phòng trong ba tháng giữa và ba tháng cuối thai kỳ (Lovenox 4000):
Trên lâm sàng, cho đến nay liều dự phòng của enoxaparin cho thấy không có tác dụng gây quái thai hoặc độc cho thai. Tuy nhiên, cần có các nghiên cứu bổ sung để đánh giá hậu quả của sự phơi nhiễm trong những điều kiện này. Do đó, khi tuyệt đối cần thiết mới xét đến việc dùng liều dự phòng enoxaparin trong ba tháng giữa và ba tháng cuối thai kỳ.
Nếu có kế hoạch gây tê ngoài màng cứng, nếu có thể nên ngưng dùng liệu pháp heparin ít nhất 12 giờ trước khi gây tê, đối với liệu pháp dự phòng.
Trong một nghiên cứu lâm sàng thực hiện trên phụ nữ có thai đã thay van tim nhân tạo và đang dùng enoxaparin 100 IU anti-Xa/kg/ngày hai lần để điều trị dự phòng thuyên tắc huyết khối, có 2 trường hợp thuyên tắc huyết khối gây nghẹt van và Tu vong. Do đó, không nên dùng enoxaparin trên những bệnh nhân này (Xem mục "Cảnh báo, lưu ý: phụ nữ có thai mang van tim nhân tạo", và "Thận trọng lúc dùng, van tim nhân tạo").
* Nuôi con bằng sữa mẹ: Sự hấp thu ở dạ dày-ruột của trẻ sơ sinh khó có khả năng xảy ra và điều trị với heparin trọng lượng phân tử thấp không bị chống chỉ định trong thời kỳ nuôi con bằng sữa mẹ.
Một số Thu*c hoặc nhóm trị liệu có thể tạo thuận lợi cho sự khởi phát tăng kali máu: muối kali, Thu*c lợi tiểu giữ kali, Thu*c ức chế men chuyển, Thu*c ức chế angiotensin II, Thu*c kháng viêm không steroid, heparin (trọng lượng phân tử thấp hoặc không phân đoạn), ciclosporin, tacrolimus, trimethoprim.
Acid acetylsalicylic ở liều giảm đau, hạ sốt và kháng viêm (và suy rộng ra cho các salicylat khác): Tăng nguy cơ xuất huyết (do salicylat ức chế chức năng tiểu cầu và gây tổn hại niêm mạc dạ dày-tá tràng). Nên dùng Thu*c giảm đau hạ sốt không phải salicylat (tức paracetamol).
Thu*c kháng viêm không steroid (dùng đường toàn thân) ketorolac: Tăng nguy cơ xuất huyết (do Thu*c kháng viêm không steroid ức chế chức năng tiểu cầu và gây tổn hại niêm mạc dạ dày-tá tràng).Nếu không thể tránh được việc dùng Thu*c chung, nên theo dõi lâm sàng cẩn thận.
Thu*c kháng đông dạng uống: Tăng cường hoạt tính kháng đông. Khi thay heparin bằng Thu*c kháng đông dạng uống, phải tăng cường theo dõi lâm sàng.
Thu*c kháng tiểu cầu (ngoại trừ acid acetylsalicylic ở liều giảm đau, hạ sốt và kháng viêm không steroid): abciximab, acid acetylsalicylic ở liều chống kết tập tiểu cầu trong các chỉ định tim mạch và thần kinh, beraprost, clopidoprel, eptifibatid, iloprost, ticlopidin, tirofiban. Tăng nguy cơ xuất huyết.
Trên bệnh nhân dưới 65 tuổi (Lovenox 4000) - Những phối hợp có thể xem xét:
Đồng thời dùng chung những Thu*c ảnh hưởng đến cầm máu ở những cấp độ khác nhau sẽ làm tăng nguy cơ xuất huyết. Do đó, bất kể bệnh nhân bao nhiêu tuổi, việc đồng thời điều trị LMWH với Thu*c kháng đông dạng uống, Thu*c kháng tiểu cầu (abciximab, Thu*c kháng viêm không steroid, acid acetylsalicylic ở bất cứ liều nào, clopidogrel, eptifibatid, iloprost, ticlopidin, tirofiban) và các Thu*c tan huyết khối khác phải cần có sự theo dõi lâm sàng chặt chẽ, và có thể cả theo dõi cận lâm sàng.
* các yếu tố nguy cơ đi kèm: tổn thương thực thể có khả năng chảy máu, một số kết hợp Thu*c (xem mục"Chống chỉ định" và "Tương tác"), tuổi tác, suy thận, nhẹ cân.
* không tuân thủ phác đồ điều trị, đặc biệt là thời gian điều trị và việc chỉnh liều theo cân nặng (xem mục"Cảnh báo, lưu ý: Nguy cơ xuất huyết").
Một số hiếm trường hợp tụ máu trong tủy đã được báo cáo khi dùng LMWH trong khi gây tê tủy sống hoặc gây tê ngoài màng cứng.
Những tai biến này gây ra các tổn thương thần kinh ở những mức độ nghiêm trọng khác nhau, bao gồm liệt kéo dài và vĩnh viễn (xem mục "Thận trọng lúc dùng").
Tiêm dưới da có thể gây tụ máu nhỏ ở chỗ tiêm. Độ nặng và tần suất của những tụ máu đó tăng lên nếu không tuân thủ triệt để kỹ thuật tiêm được khuyến nghị và nếu dùng dụng cụ không thích hợp.Những nốt cứng do phản ứng viêm tạo thành sẽ biến mất sau vài ngày, thường không cần ngưng điều trị Thu*c.
* hay gặp nhất là giảm tiểu cầu týp I, thường ở mức trung bình (> 100000/mm3), khởi phát sớm (trước ngày thứ 5) và không cần phải ngưng điều trị.
* giảm tiểu cầu miễn dịch dị ứng týp II hiếm gặp, nghiêm trọng hơn. Xuất độ ít được đánh giá (xem mục "Cảnh báo" và "Thận trọng lúc dùng").
Có thể gặp tăng tiểu cầu không triệu chứng và có thể đảo ngược được.
Một số hiếm trường hợp hoại tử da tại chỗ tiêm đã được báo cáo với heparin. Những phản ứng này thường được báo trước bởi ban xuất huyết hoặc các mảng đỏ da thâm nhiễm và đau, có hoặc không có triệu chứng toàn thân.
Các biểu hiện dị ứng ngoài da hoặc toàn thân hiếm gặp, dẫn đến ngưng điều trị Thu*c trong một số trường hợp.
Như tất cả những loại heparin được dùng dài ngày, không thể loại trừ nguy cơ loãng xương.
Dung dịch tiêm: 6000 antiXa IU/0.6mL x hộp 2 bơm tiêm đóng sẵn Thu*c, mỗi bơm tiêm 0.6mL, 4000 antiXa IU/0.4mL x hộp 2 bơm tiêm đóng sẵn Thu*c, mỗi bơm tiêm 0.4mL.
Nguồn: Internet.