Cymevene - Thuốc điều trị vi rút

Nhà sản xuất

Roche.

Thành phần

Mỗi lọ: Ganciclovir 500 mg.

Dược lực học

Ganciclovir là chất đồng đẳng tổng hợp của 2'-deoxyguanosine có tác dụng ức chế sự sao chép của virus Herpes ở in vitro và in vivo. Các virus người nhạy cảm bao gồm virus cự bào ở người (HCMV), virus Herpes simplex 1 và 2 (HSV-1 và HSV-2), virus Herpes người -6, -7 và -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), virus Epstein-Barr (EBV), virus Varicella-zoster (VZV) và virus viêm gan B. Các nghiên cứu lâm sàng được giới hạn để đánh giá hiệu quả trên những bệnh nhân nhiễm virus cự bào (CMV).

Ở các tế bào nhiễm virus cự bào, ganciclovir bước đầu được phosphoryl hóa thành ganciclovir monophosphate bởi men proteinkinase của virus UL 97. Sự phosphoryl hóa tiếp theo xảy ra nhờ một vài men kinase của tế bào để tạo nên ganciclovir triphosphate, sau này được chuyển hóa một cách từ từ bên trong tế bào. Người ta đã quan sát thấy sự chuyển hóa này xảy ra ở các tế bào nhiễm virus Herpes-simplex và virus cự bào với thời gian bán hủy cho từng loại là 18 giờ và trong khoảng 6 đến 24 giờ sau khi ganciclovir đi ra ngoài tế bào. Do sự phosphoryl hóa phần lớn phụ thuộc vào men kinase của virus, do vậy sự phosphoryl hóa của ganciclovir xảy ra chủ yếu trong các tế bào bị nhiễm virus.

Hoạt tính kìm virus của ganciclovir là do ức chế sự tổng hợp DNA của virus bởi (1) sự ức chế cạnh tranh của sự hợp nhất deoxyguanosine triphosphate vào trong DNA bởi men polymerase DNA, và (2) sự hợp nhất ganciclovir triphosphate vào trong DNA của virus làm cho DNA của virus không kéo dài được hoặc bị hạn chế rất nhiều.

Nồng độ ức chế IC50 chống virus điển hình đối với CMV ở in vitro nằm trong khoảng 0,14 mcM (0,004 mcg/ml) đến 14 mcM (3,5 mcg/ml).

Sự đề kháng của virus

Việc xác định sự đề kháng của virus cự bào CMV với ganciclovir hiện nay dựa vào các thử nghiệm in vitro, là nồng độ ức chế trung bình (IC50) > 1,5 mcg/ml (6,0 mcM). Sự đề kháng của virus cự bào CMV với ganciclovir là không phổ biến (~ 1%). Người ta đã quan sát thấy sự kháng của virus ở những bệnh nhân bị AIDS và viêm võng mạc do virus CMV, những bệnh nhân này chưa bao giờ được điều trị với ganciclovir. Trong 6 tháng đầu điều trị viêm võng mạc CMV với Cymevene dạng tiêm hoặc Cymevene dạng viên nang, sự đề kháng của virus được phát hiện ở 3-8% số bệnh nhân. Phần lớn các bệnh nhân có tình trạng viêm võng mạc xấu đi trong khi điều trị không loại trừ sự đề kháng của virus CMV. Sự đề kháng của virus cũng được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị viêm võng mạc kéo dài với Cymevene dạng tiêm. Trong một nghiên cứu có đối chứng của ganciclovir dạng uống trong việc phòng bệnh do virus CMV đi kèm AIDS, 364 bệnh nhân có một hoặc nhiều mẫu nuôi cấy sau ít nhất 90 ngày điều trị ganciclovir. Trong số này 113 bệnh nhân có ít nhất một mẫu dương tính. Mẫu phân lập cuối cùng của mỗi người được kiểm tra để tìm sự giảm tính nhạy cảm, và 2 trong số 40 bệnh nhân đã được tìm thấy là kháng với ganciclovir. Những mẫu phân lập kháng này kết hợp với việc thất bại điều trị viêm võng mạc xảy ra sau đó.

Khả năng đề kháng của virus nên được cân nhắc ở những bệnh nhân có đáp ứng lâm sàng nghèo nàn lặp lại nhiều lần hoặc sự tiết virus dai dẳng trong khi điều trị. Cơ chế chính của việc kháng ganciclovir của CMV là giảm khả năng hình thành một nửa triphosphate có hoạt tính; các virus kháng Thuốc được miêu tả có sự đột biến ở gien UL 97 của CMV mà gien này kiểm soát sự phosphoryl hóa của ganciclovir. Sự đột biến ở men polymerase DNA của virus cũng đã được ghi nhận cho sự kháng của virus với ganciclovir, và virus với sự đột biến này có thể kháng với các Thuốc chống CMV khác.

Dược động học

Hấp thu

Nồng độ hệ thống (AUC0-24) được ghi nhận sau khi dùng liều đơn 5 mg/kg ganciclovir truyền tĩnh mạch 1 giờ ở những bệnh nhân virus HIV /CMV hoặc ở những bệnh nhân trưởng thành bị AIDS nằm trong khoảng từ 21,4 ± 3,1 (N=16) tới 26,0 ± 6,06 (N=16) mcg-giờ/ml. Nồng độ đỉnh huyết tương ở những bệnh nhân này (Cmax) nằm trong khoảng 7,59 ± 3,21 (N=10) 8,27 ± 1,02 (N=16) tới 9,03 ± 1,42 (N=16) mcg/ml.

Phân bố

Với ganciclovir tiêm tĩnh mạch, thể tích phân bố ở trạng thái hằng định trong khoảng 0,536 ± 0,078 (N=15) đến 0,870 ± 0,116 (N=16) l/kg. Nồng độ dịch não tủy đạt được sau 0,25-5,67 giờ sau khi dùng ở 2 bệnh nhân 2,5 mg/kg ganciclovir tiêm tĩnh mạch mỗi 8 giờ hoặc 12 giờ trong khoảng từ 0,50 tới 0,68 mcg/ml chiếm khoảng 24-67% nồng độ huyết tương cho từng bệnh nhân. Tỷ lệ gắn kết protein huyết tương 1-2% trên nồng độ ganciclovir là 0,5 và 51 mcg/ml.

Chuyển hóa va thải trừ

Khi dùng đường tĩnh mạch, ganciclovir cho thấy dược động học như một đường kẻ với liều dùng trong khoảng 1,6-5,0 mg/kg. Ganciclovir được bài tiết chủ yếu qua thận dưới dạng không đổi bởi sự lọc ở tiểu cầu thận và sự tiết chủ động ở ống thận. Ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, 89,6 ± 5,0% (N=4) ganciclovir dùng đường tĩnh mạch được tìm thấy trong nước tiểu dưới dạng không chuyển hóa. Ở những người có chức năng thận bình thường, độ thanh thải cơ thể nằm trong khoảng 2,64 ± 0,38 ml/phút/kg (N=15) đến 4,52 ± 2,79 ml/phút/kg (N=6) và độ thanh thải ở thận trong khoảng 2,57 ± 0,69 ml/phút/kg (N=15) đến 3,48 ± 0,68 ml/phút/kg (N=20), tương ứng với 90-101% lượng ganciclovir được dùng. Thời gian bán hủy ở những người không bị suy thận dao động từ 2,73 ± 1,29 (N=6) đến 3,98 ± 1,78 giờ (N=8).

Dược động học ở những đối tượng đặc biệt

Bệnh nhân bị suy thận

Dược động học sau khi dùng Cymevene đường tĩnh mạch được đánh giá ở 10 bệnh nhân có tổn thương hệ miễn dịch cùng với suy thận được dùng Thuốc với liều từ 1,25-5,0 mg/kg.

Bệnh nhân đang thẩm phân máu

Thẩm phân máu làm giảm nồng độ huyết tương của ganciclovir khoảng 50% sau khi dùng cả đường tiêm và uống (xem phần Quá liều).

Trong quá trình thẩm phân máu ngắt quãng, độ thanh thải ước tính của ganciclovir dao động từ 42-92 ml/phút, dẫn đến thời gian bán hủy trong dụng cụ thẩm phân từ 3,3-4,5 giờ. Độ thanh thải ganciclovir ước tính khi thẩm phân máu liênt ục thấp hơn (4,0-29,6 ml/phút) nhưng loại bỏ ganciclovir nhiều hơn giữa các lần dùng Thuốc. Với trường hợp thẩm phân máu ngắt quãng, ganciclovir bị loại bỏ trong một quá trình thẩm phân máu thay đổi từ 50-63%.

Trẻ em

Dược động học của ganciclovir được nghiên cứu ở 27 trẻ mới sinh có 2-49 ngày tuổi với liều tiêm tĩnh mạch là 4 mg/kg (N=14) và 6 mg/kg (N=13). Nồng độ đỉnh trung bình là 5,5 ± 6 mcg/ml và 7,0 ± 1,6 mcg/ml riêng biệt cho nồng độ liều thấp và cao hơn. Giá trị trung bình cho Vss (0,7 l/kg) và độ thanh thải hệ thống (3,15 ± 0,47 ml/phút/kg) tại liều 4 mg/kg và 3,55 ± 0,35 ml/phút/kg với liều 6 mg/kg) có thể được so sánh với những giá trị được quan sát ở người lớn có chức năng thận bình thường.

Dược động học của ganciclovir cũng đã được nghiên cứu ở 10 đứa trẻ có chức năng thận bình thường, tuổi từ 9 tháng tới 12 tuổi. Đặc điểm dược động học của ganciclovir cũng tương tự sau khi dùng đường tĩnh mạch liều đơn và đa liều (mỗi 12 giờ) với liều (5 mg/kg). Nồng độ được đo bằng diện tích dưới đường cong trung bình AUC∞ vào ngày thứ nhất và ngày thứ 14 là 19,4 ± 7,1 và 24,1 ± 14,6 mcg-giờ/ml riêng cho từng loại và nồng độ đỉnh tương ứng là 7,59 ± 3,21 (ngày 1) và 8,31 ± 4,9 mcg/ml (ngày 14).

Nồng độ có thể được so sánh với nồng độ quan sát được ở người trưởng thành. Thể tích phân bố ở trạng thái bền vữngsau khi dùng liều đơn vào ngày thứ 1 và cuối liệu trình điều trị (ngày 14) là 0,68 ± 0,20 l/kg. Độ thanh thải hệ thống của những ngày nghiên cứu là 4,66 ± 1,72 (ngày 1) và 4,86 ± 2,96 ml/phút/kg (ngày 14). Độ thanh thải thận trung bình riêng biệt (0-12 giờ) là 3,49 ± 2,40 vào ngày 1 và 3,49 ± 1,19 ml/phút/kg vào ngày 14. Thời gian bán hủy trung bình tương ứng là 2,49 ± 0,57 (ngày 1) và 2,22 ± 0,76 giờ (ngày 14). Dược động học của ganciclovir từ nghiên cứu này phù hợp với dược động học ở trẻ mới sinh và người trưởng thành.

Người già: Chưa có nghiên cứu nào được tiến hành ở người trên 65 tuổi.

An toàn tiền lâm sàng

Ganciclovir là chấ gấy đột biến gien ở các tế bào lympho ở chuột và chất làm gãy gien ở các tế bào của động vật có vú. Kết quả này phù hợp với nghiên cứu dương tính về tính gây ung thư ở chuột của ganciclovir. Ganciclovir là chất gây ung thư tiềm ẩn ở chuột.

Ganciclovir ảnh hưởng đến khả năng sinh sản và tính gây quái thai ở động vật (xem phần Lưu ý).

Dựa vào các nghiên cứu trên động vật, tinh trùng không hình thành ngay khi nồng độ hệ thống của ganciclovir thấp hơn mức điều trị, điều này được xem xét là ganciclovir có thể gây ức chế việc sản xuất tinh trùng ở người. Số liệu thu được khi sử dụng ở ex vivo mẫu nhau thai người cho thấy rằng ganciclovir qua được nhau thai và sự khuyếch tán đơn giản như là cơ chế của sự vận chuyển. Sự vận chuyển không bão hòa ở khoảng nồng độ từ 1 đến 10 mg/ml và xảy ra bởi sự khuyếch tán thụ động.

Chỉ định/Công dụng

Lọ Cymevene được chỉ định để phòng và điều trị bệnh do virus cự bào (CMV) đe dọa đến thị lực hoặc cuộc sống ở những bệnh nhân bị suy giảm miễn dịch.

Liều lượng & Cách dùng

Liều chuẩn cho điều trị viêm võng mạc do CMV

Liều khởi đầu: 5mg/kg truyền tĩnh mạch trong 1 giờ, mỗi 12 giờ trong 14-21 ngày ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường.

Điều trị duy trì: 5mg/kg truyền tĩnh mạch trong 1 giờ, ngày một lần trong 7 ngày mỗi tuần hoặc 6mg/kg ngày một lần trong 5 ngày mỗi tuần.

Các hướng dẫn sử dụng liều đặc biệt

Bệnh nhân bị suy thận

Với những bệnh nhân bị suy thận, liều của Cymevene nên được điều chỉnh như bảng dưới đây:

Độ thanh thải creatinine có thể liên quan tới creatinine huyết thanh bởi công thức sau:

Cho nam = [(140-tuổi) x trọng lượng cơ thể (kg)]/72 x [0.011 x creatinine huyết thanh (mcmol/l)

Cho nữ = 0.85 x giá trị của nam.

Vì sự thay đổi liều được khuyến cáo ở những bệnh nhân bị suy thận, nên theo dõi một cách cẩn thận nồng độ creatinine huyết thanh hoặc độ thanh thải creatinine.

Những bệnh nhân giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính nặng, thiếu máu và giảm tiểu cầu

Giảm bạch cầu nặng, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm tiểu cầu, ức chế tủy xương và thiếu máu bất sản đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị với ganciclovir.
Không nên bắt đầu điều trị nếu số lượng bạch cầu trung tính dưới 500 tế bào/mcl hoặc số lượng tiểu cầu dưới 25000/mcl hoặc hemoglobin dưới 8g/dl (xem phần Lưu ý, Thận trọng, và Tác dụng ngoại ý).

Người già

Do những người già thường có chức năng thận giảm, Cymevene nên được dùng cho những bệnh nhân già với sự cân nhắc đặc biệt về tình trạng thận của họ (xem phần Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt: Bệnh nhân bị suy thận).

Trẻ em

Tính an toàn và hiệu quả của ganciclovir ở bệnh nhi chưa được xác lập, bao gồm sử dụng cho việc điều trị các nhiễm trùng CMV bẩm sinh hoặc ở trẻ mới sinh. Sử dụng Cymevene ở trẻ em cần sự thận trọng đặc biệt do tiềm năng độc tính sinh sản và tính gây ung thư kéo dài. Lợi điểm của việc điều trị phải vượt trội các nguy cơ (xem phần Dược động học ở những đối tượng đặc biêt).

Phương pháp chuẩn bị dung dịch Cymevene

Cymevene đông khô được pha bằng tiêm 10 ml nước vô trùng để tiêm vào lọ Thuốc.Không được sử dụng nước có chất kìm khuẩn để tiêm có parabens (parahydroxybenzoates), vì những chất này không tương thích với bột vô trùng Cymevene và có thể gây kết tủa.

Nên lắc lọ Thuốc để làm tan Thuốc

Dung dịch sau khi pha nên được xem xét kỹ có vấn đề gì đặc biệt không trước khi tiến hành sự pha trộn.

Dung dịch sau khi pha trong lọ ổn định ở nhiệât độ phòng trong 12 giờ. Không nên làm lạnh.

Chuẩn bị và cách dùng dung dịch truyền

Dựa vào cân nặng của bệnh nhân khối lượng liều được tính toán thích hợp đượclấyra từ lọ Cymevene (nồng độ 50 mg/ml) và cho thêm vào dịch truyền thích hợp. Dung dịch muối đẳng trương bình thường, dextrose 5% trong nước, dung dịch Ringer hoặc Ringer lactate được xác định là phù hợp về hóa lý và vật lý với Cymevene. Nồng độ dung dịch truyền cao hơn 10 mg/ml được khuyến cáo.

Không nên trộn Cymevene với các Thuốc tiêm tĩnh mạch khác.

Do Cymevene được pha với nước vô trùng không có tác dụng kìm khuẩn, dung dịch truyền nên được sử dụng càng sớm càng tốt và trong phạm vi 24 giờ sau khi pha để giảm nguy cơ nhiễm khuẩn.

Dung dịch truyền nên được để lạnh. Không nên làm đông.

Lưu ý - không nên tiêm tĩnh mạch nhanh hoặc ồ ạt! Độc tính của Cymevene có thể tăng do nồng độ huyết tương tăng quá cao.

tiêm bắp hoặc dưới da có thể gây kích ứng mô nặng do độ pH của dung dịch ganciclovir cao (~11).

Liều lượng, tần suất hoặc tỷ lệ truyền không nên vượt quá những gì được khuyến cáo.

Cảnh báo

Lưu ý

Trong các nghiên cứu ở động vật ganciclovir được tìm thấy là chất gây đột biến gien, quái thai và gây ung thư. Vì vậy Cymevene nên được cân nhắc là có tính gây quái thai và ung thư tiềm tàng ở người với khả năng gây thiếu bộ phận ở trẻ sơ sinh và gây ung thư (xem phần Cách sử dụng và hủy bỏ).
Người ta cũng đã cân nhắc rằng Cymevene ức chế tạm thời hoặc thường xuyên sự sinh tinh trùng (xem phần An toàn tiền lâm sàng, Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú và Tác dụng ngoại ý).

Giảm bạch cầu nặng, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm toàn thể huyết cầu, ức chế tủy xương và thiếu máu bất sản đã được quan sát thấy ở những bệnh nhân được điều trị với Cymevene. Không nên bắt đầu điều trị nếu số bạch cầu trung tính thuần túy dưới 500 tế bào/mcl hoặc hemoglobin dưới 8 g/dl (xem phần Hướng dẫn sử dụng liều đặc biệt, Thận trọng, và Tác dụng ngoại ý).

Thận trọng

Người ta khuyến cáo rằng số lượng tế bào máu toàn phần và số lượng tiểu cầu phải được theo dõi trong khi điều trị. Ở những bệnh nhân bị giảm bạch cầu nặng, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu và/hoặc giảm tiểu cầu, nên điều trị với các yếu tố làm tăng sự tạo huyết và/hoặc ngừng sử dụng Thuốc (xem phầnHướng dẫn sử dụng liều đặc biệt và Tác dụng ngoại ý).

Những bệnh nhân bị suy thận, cần phải điều chỉnh liều dựa vào độ thanh thải creatinine (xem phầnHướng dẫn sử dụng liều đặc biệt và Dược động học ở những đối tượng đặc biệt).

Co giật, buồn ngủ, chóng mặt, mất điều hòa vận động, lẫn lộn và/hoặc có thể xảy ra ở những bệnh nhân đang điều trị với Cymevene. Nếu chúng xảy ra, các tác dụng phụ này có thể ảnh hưởng đến các công việc đòi hỏi sự tỉnh táo bao gồm cả khả năng lái xe và vận hành máy móc của bệnh nhân.

Co giật đã được báo cáo ở những bệnh nhân đang dùng imipenem-cilastatin và ganciclovir. Cymevene không nên sử dụng đồng thời với imipenem-cilastatin trừ khi lợi điểm sử dụng cao hơn hẳn các nguy cơ tiềm tàng (xem phần Tương tác).
Zidovudine và Cymevene đều gây giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu tiềm tàng. Một vài bệnh nhân không thể dung nạp đồng thời chế độ điều trị ở liều đủ (xem phần Tương tác).

Nồng độ huyết tương của didanosine có thể tăng khi dùng đồng thời với Cymevene; vì vậy, những bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ những độc tính của didanosine.

Dùng đồng thời với các Thuốc khác mà được biết là gây ức chế tủy hoặc đi kèm với suy thận với Cymevene có thể làm tăng độc tính (xem phần Tương tác).

Tác động lên khả năng lái xe và vận hành máy móc

Co giật, buồn ngủ, chóng mặt, mất điều hòa vận động, lẫn lộn và/hoặc có thể xảy ra ở những bệnh nhân đang điều trị với Cymevene. Nếu chúng xảy ra, các tác dụng phụ này có thể ảnh hưởng đến các công việc đòi hỏi sự tỉnh táo bao gồm cả khả năng lái xe và vận hành máy móc của bệnh nhân.

Vì Cymevene được xem xét như là chất gây quái thai và ung thư tiềm tàng ở người, nên thận trọng khi sử dụng (xem phần Lưu ý).

Tránh hít hoặc tiếp xúc trực tiếp với chất bột có chứa trong lọ Cymevene hoặc tiếp xúc trực tiếp dung dịch sau khi pha với da hoặc màng nhầy. Dung dịch Cymevene có tính kiềm (pH~11). Nếu có sự tiếp xúc xảy ra, rửa kỹ với xà phòng và nước, rửa mắt kỹ với nước sạch.

Quá liều

Kinh nghiệm quá liều với ganciclovir tiêm tĩnh mạch

Các báo cáo về quá liều với ganciclovir đã được thu thập từ các thử nghiệm lâm sàng và trong quá trình Thuốc lưu hành trên thị trường.

Trong một số trường hợp này, không có các tác dụng ngoại ý được báo cáo. Phần lớn các bệnh nhân có một hoặc nhiều các tác dụng ngoại ý sau.

Độc tính về máu: giảm toàn thể huyết cầu, ức chế tủy xương, bất sản tủy, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu hạt.

Độc tính về gan: viêm gan, rối loạn chức năng gan.

Độc tính thận: làm nặng thêm tình trạng đái máu ở bệnh nhân có suy thận từ trước, suy thận cấp, creatinine tăng cao.

Độc tính về tiêu hóa: đau bụng, tiêu chảy, nôn.

Độc tính thần kinh: run toàn thể, co giật.

Ngoài ra, một bệnh nhân được tiêm một khối lượng lớn dung dịch ganciclovir dạng tiêm tĩnh mạch bằng cách tiêm vào trong thể thủy tinh và đã bị mất thị lực tạm thời và tắc động mạch võng mạc trung tâm thứ phát đến tăng áp lực trong mắt có liên quan đến khối lượng dịch được tiêm.

Thẩm phân máu và sự hydrat hóa có thể có lợi trong việc giảm nồng độ huyết tương máu ở những bệnh nhân dùng quá liều ganciclovir dạng uống (xem phần Dược động học ở những đối tượng đặc biệt).

Kinh nghiệm quá liều với valganciclovir

Một người trưởng thành bị ức chế tủy xương nặng (bất sản tủy) sau vài ngày dùng Thuốc với liều ít nhất gấp 10 lấn liều khuyến cáo dành cho bệnh nhân bị suy thận (giảm độ thanh thải creatinine).

Chống chỉ định

Cymevene được chống chỉ định ở những bệnh nhân quá mẫn cảm với ganciclovir, valganciclovir hoặc với bất kỳ thành phần nào của Thuốc.
Do sự giống nhau về cấu trúc hóa học của Cymevene và cấu trúc hóa học của aciclovir và valaciclovir, có thể xảy ra phản ứng quá mẫn chéo giữa các Thuốc này.

Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú

Đánh giá các nghiên cứu trên động vật ở thực nghiệm đã chỉ ra độc tính về sinh sản, ví dụ thiếu hụt bộ phận khi đẻ ra hoặc các tác động khác trên sự phát triển của phôi và bào thai, sự phát triển của thời kỳ thai nghén hoặc thời kỳ chu sinh và sau khi sinh.

Tính gây quái thai cũng được quan sát trong các nghiên cứu trên động vật. Phụ nữ đang trong giai đoạn sinh đẻ nên được khuyên dùng các dụng cụ Tr*nh th*i hữu hiệu trong khi điều trị. Các bệnh nhân nam nên được khuyên là dùng dụng cụ Tr*nh th*i trong và ít nhất 90 ngày sau khi điều trị với Cymevene (xem phần An toàn tiền lâm sàng).

Độ an toàn của Cymevene khi sử dụng ở phụ nữ có thai chưa được biết đến. Nên tránh sử dụng Cymevene ở phụ nữ có thai trừ khi các lợi ích cho mẹ hơn hẳn các nguy cơ tiềm tàng cho thai.

Sự phát triển trong thời kỳ chu sinh và sau khi sinh chưa được nghiên cứu với ganciclovir nhưng khả năng ganciclovir được tiết qua sữa mẹ và gây các phản ứng phụ nghiêm trọng ở trẻ mới sinh không thể không tính đến. Vì vậy, quyết định ngừng điều trị hoặc ngừng cho con bú phải được cân nhắc vì lợi ích tiềm tàng của Cymevene cho bà mẹ đang cho bú.

Tương tác

Tương tác Thuốc với ganciclovir tiêm tĩnh mạch

Ganciclovir gắn kết với protein huyết tương chỉ 1-2% và tương tác Thuốc có liên quan đến sự thay đổi vị trí gắn kết không được biết trước.

Didanosine:

Nồng độ huyết tương của didanosine được tìm thấy là tăng liên tục khi dùng ganciclovir (cả đường tiêm tĩnh mạch và đường uống). Tại liều ganciclovir đường uống là 3 và 6 g/ngày, người ta đã quan sát thấy AUC của didanosine tăng từ 84-124%, và cũng giống như vậy, với liều tiêm tĩnh mạch 5 và 10 mg/kg/ngày, người ta cũng đã quan sát thấy AUC của didanosine tăng từ 38-67%. Sự tăng này không thể giải thích bằng sự cạnh tranh bài tiết ở ống thận, bởi vì có tăng phần trăm liều của didanosine được bài tiết. Sự tăng này có thể do tăng cả độ khả dụng sinh học và giảm chuyển hóa. Không có tác động đáng kể về mặt lâm sàng lên nồng độ của ganciclovir. Tuy nhiên sự tăng nồng độ huyết tương của didanosine do sự có mặt của ganciclovir, bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ độc tính của didanosine (ví dụ viêm tụy) (xem phần Thận trọng).

Imipenem-cilastatin:

Co giật cũng được báo cáo ở những bệnh nhân được dùng ganciclovir và imipenem-cilastatin đồng thời. Những Thuốc này không nên được dùng đồng thời trừ khi lợi ích tiềm tàng lớn hơn hẳn các nguy cơ (xem phần Thận trọng).

Mycophenolate mofetil:

Dựa vào kết quả từ nghiên cứu dùng liều đơn của mycophenolate mofetil với liều được khuyến cáo (MMF) và ganciclovir tiêm tĩnh mạch và tác động đã biết của suy thận trên dược động học của MMF và ganciclovir, người ta biết trước rằng dùng đồng thời 2 Thuốc này (có khả năng cạnh tranh sự bài tiết ở ống thận) sẽ làm tăng phenolic glucuronide của acid mycophenolic (MPAG) và nồng độ ganciclovir. Không có sự thay đổi nhiều về dược động học của mycophenolic acid (MPA) được biết trước và không cần điều chỉnh liều của MMF. Những bệnh nhân bị suy thận mà dùng cả MMF và ganciclovir và nbệnh nhân cần được theo dõi một cách cẩn thận.

Tương tác Thuốc với ganciclovir dùng đường uống

Probenecid:
Theo thống kê probenecid khi dùng cùng với ganciclovir uống làm giảm độ thanh thải thận của ganciclovir (20%) dẫn đến làm tăng nồng độ một cách có ý nghĩa thống kê (40%). Những thay đổi này phù hợp với cơ chế tương tác có cạnh tranh sự bài tiết ở ống thận. Vì vậy những bệnh nhân đang dùng probenecid và Cymevene nên được theo dõi một cách chặt chẽ độc tính của ganciclovir.

Zidovudine:

Khi zidovudine được cho với sự có mặt của ganciclovir dạng uống. làm tăng AUC của zidovudine với tỷ lệ nhỏ (17%), nhưng có ý nghĩa thống kê. Cũng có khuynh hướng về nồng độ ganciclovir thấp hơn khi dùng với zidovudine, mặc dầu điều này không có ý nghĩa thống kê. tuy nhiên, bởi vì cả zidovudine và Cymevene có thể gây giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu, nên một vài bệnh nhân không thể dung nạp liệu pháp điều trị đồng thời với liều lượng đủ (xem phần Thận trọng).

Zalcitabine:

Zalcitabine làm tăng AUC0-∞ của ganciclovir dạng uống khoảng 13%. Không có những thay đổi có ý nghĩa thống kê ở bất kỳ thông số dược động học khác được đánh giá. Ngoài ra, không có những thay đổi liên quan có ý nghĩa thống kê về dược động học của zalcitabine khi có sự hiện diện của ganciclovir dạng uống mặc dầu đã quan sát thấy có tăng ít tỷ lệ đào thải.

Stavudine: Tương tác dược động học quan sát được không có ý nghĩa thống kê khi stavudine và ganciclovir dạng uống được dùng kết hợp.

Trimethoprim:

Trimethoprim làm giảm có ý nghĩa thống kê độ thanh thải thận của ganciclovir dạng uống khoảng 16.3% và điều này kết hợp với sự giảm tỷ lệ bài tiết giai đoạn cuối có ý nghĩa thống kê và tăng tương ứng thời gian bán hủy khaỏng 15%. Tuy nhiên, những thay đổi này dường không có ý nghĩa thống kê, vì AUC0-∞và Cmax không bị ảnh hưởng.

Sự thay đổi duy nhất có ý nghĩa thống kê ở các thông số dược động học của trimethoprim khi dùng chung với ganciclovir là tăng Cmin.

Tuy nhiên, điều này không có ý nghĩa thống kê và không cần điều chỉnh liều.

Cyclosporin:

Không có bằng chứng cho thấy ganciclovir tác động tới dược động học của cyclosporin dựa vào sự so sánh nồng độ thấp nhất của cyclosporin.

Tuy nhiên, không thấy bằng chứng của sự tăng tối đa giá trị creatinine huyết thanh được quan sát sau khi bắt đầu điều trị với ganciclovir.

Các tương tác Thuốc tiềm tàng khác

Độc tính có thể tăng lên khi ganciclovir được dùng cùng với các Thuốc khác được biết là ức chế tủy xương hoặc kết hợp với suy thận (như là dapsone, pentamidine, flucytosine, vincristine, vinblastine, adriamycin, amphotericin B, chất tương tự nucleoside và hydroxyurea). Vì vậy, những Thuốc này nên được cân nhắc khi dùng cùng với ganciclovir nếu lợi ích tiềm tàng cao hơn hẳn các nguy cơ tiềm ẩn (xem phần Thận trọng).

Tác dụng ngoại ý

Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng

Kinh nghiệm với ganciclovir tiêm tĩnh mạch:

Những bệnh nhân bị nhiễm HIV:

Độ an toàn của ganciclovir tiêm tĩnh mạch ở những bệnh nhân AIDS đã được nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng. Thông tin về độ an toàn khi sử dụng ganciclovir tiêm tĩnh mạch đã được tập hợp từ 6 thử nghiệm lâm sàng cho thấy là thấp hơn khi so sánh với nhóm chứng của một trong những nghiên cứu này (uống giả dược với cấy ganciclovir trong thể thủy tinh). Các tác dụng ngoại ý trên lâm sàng xảy ra ở trên 2% số bệnh nhân đang dùng ganciclovir, không kể đến quan hệ nhân quả hoặc sự trầm trọng, nhưng xảy ra ở tần số cao hơn nhóm dùng ganciclovir so với nhóm chứng được tóm tắt ở bảng 1.

Phản ứng nơi tiêm xảy ra thường xuyên hơn ở những bệnh nhân đang dùng ganciclovir tiêm tĩnh mạch so với uống ganciclovir.

Các bất thường về xét nghiệm ở những bệnh nhân nhiễm HIV:

Các bất thường về xét nghiệm được báo cáo từ 3 thử nghiệm lâm sàng ở những bệnh nhân nhiễm HIV đang dùng ganciclovir tiêm tĩnh mạch như điều trị duy trì cho chứng viêm võng mạc do CMV được liệt kê dưới đây trong bảng 2. 179 bệnh nhân được chọn cho các phân tích tính bất thường của các xét nghiệm.

Những bệnh nhân ghép tạng

Một vài thử nghiệm lâm sàng đã nghiên cứu dùng ganciclovir tiêm tĩnh mạch cho điều trị hoặc phòng bệnh do CMV ở những bệnh nhân ghép tạng.
Các tác dụng ngoại ý trên lâm sàng xảy ra bằng hoặc trên 5% số bệnh nhân đang dùng ganciclovir tiêm tĩnh mạch trong 3 nghiên cứu về ghép tủy xương thu được, không tính đến quan hệ nhân quả hoặc sự trầm trọng được tóm tắt ở bảng 3. Các tác dụng ngoại ý xảy ra với tần suất cao hơn ở nhóm chứng dùng giả dược so với nhóm dùng ganciclovir tiêm tĩnh mạch, không bao gồm trong bảng 3 dưới đây.

Các tác dụng ngoại ý xảy ra ≥ 5% số bệnh nhân đang dùng ganciclovir tiêm tĩnh mạch trong nghiên cứu ghép tim được kiểm chứng dùng giả dược, không tính đến quan hệ nhân quả hoặc độ trầm trọng, nhưng xảy ra với tần suất cao hơn ở nhóm dùng ganciclovir tiêm tĩnh mạch (N=76) so với nhóm dùng giả dược (N=73) được liệt kê dưới đây:

Toàn thân: đau đầu (18%), nhiễm trùng (18%);

Rối lượng dinh dưỡng và chuyển hóa: phù (9%);

Hệ thần kinh trung ương và ngoại vi: lẫn lộn (5%), bệnh thần kinh ngoại biên (7%);

Hệ hô hấp: tràn dịch màng phổi (5%);

Hệ tim mạch: cao huyết áp (20%);

Hệ Sinh d*c tiết niệu: tổn thương thận (14%), suy chức năng thận (12%);

Kinh nghiệm với ganciclovir dạng uống.

Do độ khả dụng sinh học của ganciclovir tiêm tĩnh mạch cao hơn, điều này không thể ngoại trừ rằng các tác dụng ngoại ý đã được thấy trong các nghiên cứu với ganciclovir dạng uống cũng có thể xảy ra với ganciclovir dạng tiêm.
Để hoàn thành tài liệu về tính an toàn được trông đợi của ganciclovir dạng tiêm tĩnh mạch, các tác dụng ngoại ý có liên quan đã được báo cáo với ganciclovir dạng uống trong một vài nghiên cứu đã được tiến hành ở những bệnh nhân ghép cơ quan hoặc nhiễm HIV, không tính đến mức độ trầm trọng hoặc quan hệ nhân quả, xảy ra ở tỷ lệ cao hơn nhóm chứng đã được đưa ra. Các tác dụng ngoại ý đã được liệt kê trong bất kỳ phần nào ở trên sẽ không được nhắc lại. Các tác dụng ngoại ý với ganciclovir có thể có liên quan đến cách dùng bằng đường uống.

Hệ máu và hạch bạch huyết: Chứng tăng bạch cầu.

Hệ tiêu hóa: táo bón, viêm đường mật, đầy hơi, nôn.

Toàn thân: cổ chướng, suy nhược, chảy máu, nhiễm virus, nấm và vi khuẩn, khó chịu.

Hệ tim mạch: giãn mạch.

Hệ thần kinh trung ương và ngoại vi: trầm cảm, chóng mặt, mất ngủ.

Hệ gan và đường mật: vàng da ứ mật.

Da và phần phụ: tăng tiết mồ hôi.

Các giác quan đặc biệt: giảm thị lực, rối lọan vị giác.

Rối loạn dinh dưỡng và chuyển hóa: đái tháo đường, giảm natri máu, giảm protein máu, giảm cân.

Các tác dụng ngoại ý khác

Các tác dụng ngoại ý có liên quan được cho dưới đây không được liệt kê ở trên vì chúng không đáp ứng các tiêu chuẩn để có trong bất kỳ bảng nào ở phía trên.

Hệ máu và hạch bạch huyết: thiếu máu bất sản, ức chế tủy xương, tăng bạch cầu ưa eosin.

Hệ tiêu hóa: chảymáu đường tiêu hóa, ợ hơi, đại tiện mất chủ động, loét miệng, viêm tụy, rối loạn vị giác.

Nhiễm trùng: các tác dụng phụ có liên quan đến ức chế tủy xương và tổn thương hệ thống miễn dịch như là các nhiễm trùng và nhiễm khuẩn toàn thân và tại chỗ.

Các biến chứng chảy máu: chảy máu tiềm ẩn đe dọa đến tính mạng có liên quan đến giảm tiểu cầu.

Toàn thân: suy mòn, mất nước, tắc mạch nơi tiêm, áp xe nơi tiêm, phù nơi tiêm, đau nơi tiêm, chảy máu nơi tiêm, khó chịu, phản ứng nhạy cảm với ánh sáng.

Hệ thần kinh trung ương và ngoại vi: xúc động, co giật, ảo giác, rối loạn tâm thần, suy nghĩ bất thường, giấc mơ bất thường, mất thăng bằng, hôn mê, khô miệng, tinh thần sảng khoái, căng thẳng, buồn ngủ.

Da và phần phụ: viêm da, trứng cá, rụng tóc, nhiễm Herpes simplex, mề đay.

Các giác quan đặc biệt: bong võng mạc, bất thường về nhìn, mù, điếc, đau mắt, thiên đầu thống, rối loạn thủy tinh thể.

Rối loạn dinh dưỡng và chuyển hóa: tăng creatine phosphokinase máu, giảm glucose máu, tăng lactic dehydrogenase.

Hệ Sinh d*c tiết niệu: hay đi giải.

Hệ tim mạch: loạn nhịp (bao gồm loạn nhịp thất), viêm tĩnh mạch huyết khối sâu, đau nửa đầu, viêm tĩnh mạch.

Hệ cơ xương khớp: hội chứng nhược cơ.

Kinh nghiệm sau khi lưu hành trên thị trường

Các tác dụng ngoại ý từ các báo cáo tự phát sau khi lưu hành trên thị trường với ganciclovir dạng uống và tiêm tĩnh mạch được báo cáo ở những bệnh nhân nhiễm HIV hoặc ở những bệnh nhân có tổn thương hệ miễn dịch khác như những bệnh nhân ghép tạng, không được đề cập đến ở phần trên, và không tính đến quan hệ nhân quả, được liệt kê ở dưới đây:

Phản vệ.

Giảm khả năng sinh sản ở đàn ông.

Các tác dụng ngoại ý đã được báo cáo trong quá trình lưu hành trên thị trường phù hợp với những gì được thấy trong các thử nghiệm lâm sàng với ganciclovir.

Bảo quản

Không được bảo quản ở nhiệt độ trên 300C.

Trình bày/Đóng gói

Bột pha tiêm: hộp 1 lọ.