Về cấu trúc và tác dụng dược lý, flutamid có liên quan với bicalutamid và nilutamid. Flutamid có hoạt tính kháng androgen đơn thuần có tính chọn lọc, không có bất cứ hoạt tính hormon nội tại nào khác. Flutamid có tác dụng kháng androgen, do ức chế cạnh tranh với thụ thể androgen của nhân tế bào, ở mô đích như tuyến tiền liệt, túi tinh, vỏ thượng thận. Flutamid ức chế thụ thể androgen trong các tế bào u, làm ngừng phát triển hoặc giảm u do ức chế tổng hợp protein và tổng hợp DNA ở các tế bào ung thư phát triển phụ thuộc androgen.
Flutamid được chuyển hóa thành 2-hydroxyflutamid, là chất chính có tác dụng kháng androgen, tác dụng kháng androgen này gấp 1,5 lần flutamid. Flutamid phong bế sự liên kết dihydrotestosteron vào thụ thể androgen và ngăn cản các tế bào đích thu giữ androgen và sau đó làm giảm số lượng thụ thể androgen trong tuyến tiền liệt bằng cách ngăn cản sự chuyển đoạn phức hợp androgen - thụ thể vào nhân tế bào.
Ở người bệnh ung thư tuyến tiền liệt đã cắt bỏ tinh hoàn và dùng flutamid, dehydroepiandrosteron (một tiền chất của testosteron ở vỏ thượng thận) bị chuyển hóa nhanh thành các chất không còn hoạt tính hormon.
Flutamid thường được dùng phối hợp với chất tương tự hormon giải phóng gonadotropin (GnRH: Gonadotrophin releasing hormone) như goserelin, leuprorelin, để điều trị ung thư tuyến tiền liệt.
Flutamid hấp thu nhanh và hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi dùng 1 giờ. Thuốc phân bố vào các mô có nồng độ cao nhất sau khi uống 6 giờ.
Flutamid chuyển hóa mạnh và nhanh. Đã thấy hơn 10 chất chuyển hóa trong huyết tương. Chất chuyển hóa chính là 2-hydroxyflutamid có tác dụng kháng androgen mạnh hơn flutamid, và nồng độ đỉnh đạt được 2 giờ sau khi uống flutamid.
Nửa đời của 2-hydroxyflutamid khoảng 6 giờ ở người trẻ và 8 giờ ở người cao tuổi. Cả flutamid và 2-hydroxyflutamid đều liên kết với protein huyết tương trên 90%.
Flutamid được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu. Chất chuyển hóa chính trong nước tiểu là 2-amino-5-nitro-4-trifluoromethyl-phenol.
Ung thư tuyến tiền liệt khu trú và ung thư tuyến tiền liệt di căn, thường phối hợp với chất tương tự hormon giải phóng gonadotropin.
Flutamid có thể gây tổn thương gan, nhiều khi rất nặng và có thể Tu vong. Vì vậy, trước khi bắt đầu điều trị, hàng tháng trong 4 tháng đầu tiên của đợt điều trị và định kỳ sau đó, phải định lượng aminotransferase (transaminase). Nếu hoạt độ ALT lớn hơn 2 lần giới hạn trên của bình thường, thì không được dùng flutamid nữa.
Bệnh nhân bị suy thận mạn tính dùng một lần liều 250 mg, không thấy ảnh hưởng đến Cmax cũng như AUC của flutamid và 2-hydroxyflutamid. Ở người có Clcr < 29 ml/phút, nửa đời của 2-hydroxyflutamid chỉ kéo dài hơn chút ít. Do đó, không cần phải điều chỉnh liều ở người suy thận.
Nên định kỳ xác định nồng độ kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA: Prostate specific antigen). Bình thường, khi bệnh tiến triển tốt, PSA giảm. Nếu bệnh có dấu hiệu nặng lên cùng với tăng PSA, thì có thể cân nhắc, chỉ nên dùng Thuốc tương tự GnRH mà ngừng tạm thời flutamid. Trong những trường hợp như vậy, nhiều khi ngừng flutamid thì PSA lại giảm. Cơ chế của đáp ứng này chưa được biết rõ, nhưng có thể liên quan đến đột biến thụ thể androgen.
Nếu thấy xanh tím, cần tìm methemoglobin (metHb) huyết hoặc sulfhemoglobin (sulfHb) huyết. Phải ngừng Thuốc, nếu thấy metHb huyết > 5% hoặc sulfHb huyết > 1%.
Độ an toàn và hiệu quả của flutamid chưa được xác định ở phụ nữ và trẻ em. Không dùng flutamid cho phụ nữ và trẻ em.
Flutamid thường được dùng phối hợp với chất tương tự hormon giải phóng gonadotropin. ADR ghi ở dưới đây là tai biến khi dùng phối hợp flutamid và goserelin.
Nội tiết và chuyển hóa: Đỏ bừng, nóng mặt, giảm T*nh d*c, bất lực, vú to ở đàn ông, đau vú, tiết sữa (9 - 42%).
Thường gặp, 1/100 < ADR < 10/100
Thần kinh trung ương: Khó ngủ hoặc ngủ gà, lú lẫn, trầm cảm, lo âu, nhức đầu, hoa mắt, chóng mặt, người khó chịu, kích động.
Ít gặp, ADR < 1/100
Gan: Vàng da ứ mật, suy gan, bệnh não gan, hoại tử gan: Có khi rất nặng, dẫn đến Tu vong. Tăng ALT, bilirubin, urê huyết, creatinin - máu.
Nếu kết hợp cả chiếu tia xạ, thì ADR thường xảy ra do chiếu tia xạ như: Viêm bàng quang; xuất huyết trực tràng; viêm trực tràng; tiểu tiện ra máu.
Độc gan tuy ít gặp (< 1%), nhưng có thể gây Tu vong (xem trên).
Vì vậy, phải theo dõi chặt chẽ chức năng gan. Nếu phát hiện sớm, ngừng Thuốc, thường phục hồi. Khoảng 50% trường hợp tổn thương gan xảy ra trong 3 tháng đầu điều trị.
Trong 4 tháng đầu điều trị flutamid, mỗi tháng phải xét nghiệm chức năng gan một lần; sau đó, định kỳ khoảng 3 tháng. Chức năng gan cũng phải xác định ngay, khi thấy có những biểu hiện độc gan đầu tiên, như ngứa, nước tiểu xẫm màu, vàng da, nhạy cảm đau hạ sườn phải, buồn nôn, nôn, đau bụng, chán ăn kéo dài hoặc triệu chứng cúm không có nguyên nhân. Nếu aminotransferase (transaminase) tăng gấp 2 - 3 lần giới hạn trên bình thường hoặc vàng da nặng, phải ngừng flutamid và theo dõi cho đến khi phục hồi.
Flutamid được chuyển hóa một phần thành 4-nitro-3-fluoromethylanilin, gây ra độc tính kiểu anilin như methemoglobin huyết, thiếu máu tiêu huyết, vàng da ứ mật. Vì vậy, cần theo dõi định kỳ methemoglobin, đặc biệt là ở người bệnh có khiếm khuyết G6PD, bệnh hemoglobin M, người nghiện Thuốc lá.
Nếu thấy vú to, phù mặt, tăng huyết áp, viêm phổi, nên ngừng Thuốc. Nhiều khi giảm liều, bệnh cũng phục hồi được.
Điều trị ung thư tuyến tiền liệt, thường phối hợp với một chất tương tự hormon giải phóng gonadotropin (GnRH) như goserelin, leuprolid. Thức ăn không ảnh hưởng đến tác dụng của flutamid.
Ung thư tuyến tiền liệt khu trú hoặc đã lan ra tới túi tinh (giai đoạn B2 và C): Flutamid liều 250 mg, ngày 3 lần và chất tương tự GnRH, nên bắt đầu dùng cùng một ngày, và điều trị 8 tuần trước khi chiếu tia xạ và tiếp tục trong khi chiếu tia xạ.
Ung thư tuyến tiền liệt đã di căn (giai đoạn D2): Flutamid liều 250 mg, ngày 3 lần và chất tương tự GnRH, bắt đầu vào cùng một ngày. Thời gian điều trị tùy thuộc vào đáp ứng lâm sàng.
Theo dõi định kỳ kháng nguyên đặc hiệu tuyến tiền liệt (PSA) trong huyết thanh để đánh giá đáp ứng của việc điều trị. Nếu bệnh có dấu hiệu nặng lên và PSA tăng, thì nên ngừng tạm thời flutamid, nhưng vẫn điều trị bằng leuprorelin.
Sau khi cắt bỏ tuyến Sinh d*c (bằng điều trị Thuốc tương tự GnRH hoặc cắt bỏ tinh hoàn) và dùng liệu pháp kháng androgen, mà bệnh vẫn tiến triển nặng lên, chứng tỏ khối u không phụ thuộc androgen.
Các Thuốc có thể làm giảm tác dụng của flutamid: Các chất gây tăng enzym cảm ứng CYP1A2, CYP3A4, deferasirox.
Thử lâm sàng với liều 1 500 mg/ngày, liền trong 36 tuần, vẫn không thấy có tai biến nặng. Chỉ thấy vú to (ở đàn ông), thở yếu và tăng AST.
Chủ đề liên quan:
androgen bên dòng sông mẹ cà phê làm khởi phát cơn đau nửa đầu cách cách tăng cân nhanh cơn đau cơn đau nửa đầu đau nửa đầu dòng sông giúp nhau đi qua lỗi lầm khởi phát làm sao lỗi lầm nơi đầu sóng nửa đầu tăng cân tăng cân nhanh thuốc chống tổ quốc tổ quốc nơi đầu sóng