Mesalamine là một chất chuyển hóa có hoạt tính trị liệu chính của sulfasalazine trong điều trị viêm loét đại tràng. Sulfasalazine được chuyển đổi đẳng phân tử thành sulfapyridine và mesalamine do tác động của vi khuẩn ở đại tràng. Liều uống thông thường của sulfasalazine trong bệnh viêm loét đại tràng tiến triển là 3-4 g/ngày, chia làm nhiều lần, liều này sẽ cung cấp 1,2-1,6 g mesalamine cho đại tràng.
Cơ chế tác động của mesalamine (và sulfasalazine) hiện chưa được biết rõ, nhưng dường như là nó có tác động tại chỗ hơn là tác động toàn thân. Sự sản xuất chất nhầy của các chất chuyển hóa của arachidonic acid, cả qua con đường cyclooxygenase, như prostanoid, và qua con đường lipoxygenase, như leukotrienes và hydroxyeicosatetraenoic acid, tăng ở bệnh nhân bị viêm ruột mãn tính, và có thể mesalamine cũng giảm viêm bằng cách ức chế cyclooxygenase và ức chế tạo prostaglandin ở đại tràng.
Viên Tidocol được bao bằng acrylic cho ph p mesalamine được phóng thích chỉ khi Thuốc đến đoạn từ hồi tràng trở về sau. Điều này đã được chứng minh qua các thử nghiệm ở người. Khoảng 28% của mesalamine trong viên Tidocol được hấp thu sau khi uống, phần còn lại cho tác động tại chỗ và được thải qua phân. Sự hấp thu của mesalamine giống nhau khi uống Thuốc lúc đói hay khi có thức ăn. Phần mesalamine hấp thu nhanh chóng được acetyl hóa ở niêm mạc của thành ruột và ở gan. Nó chủ yếu được bài tiết qua thận dưới dạng dẫn chất N-acetyl-5aminosalicylic acid.
Mesalamine dùng đường uống dưới dạng viên Tidocol dường như được hấp thu nhiều hơn so với mesalamine được tạo ra từ sulfasalazine. Nồng độ tối đa trong huyết tương của mesalamine và N-acetyl-5-aminosalicylic acid sau khi uống nhiều liều Tidocol cao gấp 1,5-2 lần so với khi uống mesalamine cũng với liều tương tự nhưng dưới dạng sulfasalazine. Diện tích
dưới đường cong của hỗn hợp mesalamine và N-acetyl-5-aminosalicylic acid và nồng độ của Thuốc trong nước tiểu sau khi uống nhiều liều Tidocol cao gấp 1,3-1,5 lần so với khi uống mesalamine cũng với liều tương tự nhưng dưới dạng sulfasalazine.
Mesalamine và các chất chuyển hóa của nó, N-acetyl-5-aminosalicylic acid, có Tmax thường trễ do hoạt chất được phóng thích chậm, vào khoảng từ 4 đến 12 giờ. Thời gian bán thải của mesalamine và N-acetyl-5-aminosalicylic acid vào khoảng 12 giờ, nhưng thường dao động trong khoảng từ 2 đến 15 giờ. Có sự khác biệt lớn giữa người này và người khác về nồng độ trong huyết tương của mesalamine và N-acetyl-5-aminosalicylic acid và về thời gian bán hủy sau khi uống viên Tidocol.
Trong bệnh viêm loét đại tràng tiến triển từ nhẹ đến vừa: Hai nghiên cứu có kiểm soát, đối chứng với placebo đã chứng minh hiệu lực của viên Tidocol trên những bệnh nhân bị viêm loét đại tràng tiến triển từ nhẹ đến vừa. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đa trung tâm, thực hiện trên 158 bệnh nhân, Tidocol liều 1,6 g/ngày và 2,4 g/ngày đã được đối chiếu với placebo. Ở liều 2,4 g/ngày, viên Tidocol làm giảm các triệu chứng bệnh, với 21 trên 43 (49%) bệnh nhân dùng Tidocol cho thấy có cải thiện thể hiện trên soi đại tràng sigma, so với 12 trên 44 (27%) bệnh nhân dùng placebo (p = 0,048). Ngoài ra, nhóm dùng Tidocol liều 2,4 g/ngày còn cho thấy có cải thiện đáng kể trong chảy máu trực tràng và số lần đi tiêu. Liều 1,6 g/ngày không cho thấy có hiệu quả ổn định.
Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên thứ nhì, mù đôi, đối chứng với placebo trong vòng 6 tuần trên 87 bệnh nhân bị viêm lo t đại tràng, viên Tidocol ở liều 4,8 g/ngày cho kết quả soi đại tràng sigma có cải thiện ở 28 trên 48 bệnh nhân (74%), so với 10 trên 38 bệnh nhân (26%) bệnh nhân dùng placebo (p = 0,001). Ngoài ra, nhóm bệnh nhân dùng Tidocol liều 4,8 g/ngày cũng cho kết quả cải thiện trên tất cả các triệu chứng nhiều hơn so với nhóm dùng placebo. Duy trì sự thuyên giảm trong bệnh viêm loét đại tràng : Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, đối chiếu với placebo, đa trung tâm, k o dài trong 6 tháng, thực hiện trên 264 bệnh nhân được điều trị với Tidocol liều 0,8 g/ngày (n = 90), liều 1,6 g/ngày (n = 87), hay được cho dùng placebo (n = 87). Tỉ lệ các bệnh nhân được điều trị với liều 0,8 g/ngày không cho kết quả thuyên giảm trên nội soi đáng kể về mặt thống kê so với nhóm dùng placebo. Phân tích trên 174 bệnh nhân được điều trị với Tidocol 1,6 g/ngày hay được cho dùng placebo, Tidocol duy trì được sự thuyên giảm viêm lo t đại tràng ở 61 trên 87 bệnh nhân (70,1%), so với 42 trên 87 (48,3%) bệnh nhân được cho dùng placebo (p = 0,005).
Phân tích 4 thử nghiệm dùng Tidocol, ở liều từ 0,8 g/ngày đến 2,8 g/ngày, đối chiếu với sulfasalazine, ở liều từ 2 g/ngày đến 4 g/ngày (n = 200). Việc điều trị cho kết quả thành công ở 59 trên 98 bệnh nhân (59%) đối với Tidocol và 70 trên 102 bệnh nhân (69%) đối với sulfasalazine, không có sự khác biệt đáng kể.
Nghiên cứu về ảnh hưởng trên khả năng sinh sản của nam giới : Tác động của Tidocol (mesalamine) trên khả năng sinh sản của nam giới đã được đánh giá qua một nghiên cứu. Chín bệnh nhân (dưới 40 tuổi) bị viêm lo t đại tràng mãn tính có dấu hiệu thuyên giảm trên lâm sàng khi điều trị với sulfasalazine liều từ 2 đến 3 g/ngày, sau đó chuyển qua dùng Tidocol liều tương đương (0,8-1,2 g/ngày) trong vòng 3 tháng. Có cải thiện về số lượng tinh trùng (p < 0,02) và về hình thái (p < 0,02) ở tất cả trường hợp. Cải thiện về tính di động của tinh trùng (p < 0,001) xảy ra ở 8 trên 9 bệnh nhân.
Điều trị viêm loét đại tràng tiến triển từ nhẹ đến trung bình. Duy trì sự thuyên giảm trong bệnh viêm loét đại tràng. Điều trị ngắn hạn bệnh Crohn.
Ở bệnh nhân bị hẹp môn vị, viên Tidocol có thể bị giữ lại lâu ở dạ dày do đó có thể chậm giải phóng mesalanine ở đại tràng.
Các triệu chứng của viêm đại tràng nặng lên được ghi nhận ở 3% bệnh nhân được điều trị với Tidocol trong một khảo sát lâm sàng có kiểm soát. Phản ứng cấp tính này, đặc trưng bởi tăng co thắt, đau bụng, tiêu chảy có máu, đôi khi có sốt, nhức đầu, bất ổn, ngứa, phát ban, và viêm kết mạc, đã được ghi nhận sau khi khởi đầu với Tidocol cũng như với các biệt dược khác của mesalamine. Các triệu chứng thường sẽ khỏi sau khi ngưng dùng Tidocol. Một vài bệnh nhân đã từng bị phản ứng quá mẫn với sulfasalazine cũng có thể bị các phản ứng tương tự khi dùng viên Tidocol hay các Thuốc khác có chứa sulfasalazine hay đã được chuyển thành mesalamine.
Suy thận, kể cả suy thận nhẹ, và viêm thận kẽ cấp tính và mãn tính, đã được báo cáo ở bệnh nhân được điều trị với viên Tidocol cũng như với các Thuốc khác có chứa sulfasalazine hay đã được chuyển thành mesalamine. Trong những nghiên cứu trên động vật (chuột cống, chó), thận là đối tượng chính mà Thuốc thể hiện độc tính. Ở liều xấp xỉ 750-1000 mg/kg (gấp 15-20 lần liều khuyến cáo sử dụng cho người có trọng lượng trong bình 50 kg tính theo mg/kg và gấp 3-4 lần nếu tính theo mg/m2), mesalamine gây hoại tử nhú thận. Vì thế, cần thận trọng khi sử dụng Tidocol (hay các Thuốc khác có chứa sulfasalazine hay đã được chuyển thành mesalamine) ở bệnh nhân đã biết bị suy thận hay có tiền sử bị các bệnh lý ở thận. Nên đánh giá chức năng thận trước khi điều trị và định kz trong thời gian điều trị với Tidocol.
Bệnh nhân cần phải được hướng dẫn nuốt nguyên viên Tidocol, cẩn thận không làm bể lớp vỏ bên ngoài của viên Thuốc. Lớp vỏ này đã được nghiên cứu nhằm bảo vệ hoạt chất Thuốc bên trong còn nguyên vẹn, mục đích để cho mesalamine thể hiện hiệu lực tác động ở đại tràng. Có 2 đến 3% bệnh nhân trong các khảo sát lâm sàng, viên Thuốc còn nguyên vẹn trong phân. Nhắc nhở bệnh nhân thông báo cho bác sĩ biết nếu điều này xảy ra lặp đi lặp lại. Bệnh nhân bị viêm lo t đại tràng cần phải được thông báo rằng hiếm khi nào bệnh sẽ khỏi hẳn hoàn toàn và nên ngăn ngừa khả năng bệnh tái phát bằng cách dùng liên tục viên Tidocol với liều duy trì. Tương tác Thuốc : không có tương tác Thuốc nào được ghi nhận.
Mesalamine không gây ung thư khi thử nghiệm trên chuột cống ở liều cao đến 480 mg/kg/ngày, hay trên chuột nhỏ ở liều 2000 mg/kg/ngày. Các liều này cao gấp 2,4 đến 5,1 lần liều duy trì tối đa khuyến cáo cho người của Tidocol là 1,6 g/ngày (32 mg/kg/ngày cho người có thể trọng trung bình 50 kg hay 1184 mg/m2), tương ứng, dựa trên diện tích da. Mesalamine cho kết quả âm tính thử nghiệm Ames về khả năng gây đột biến, không cảm ứng sự trao đổi giữa các cặp nhiễm sắc thể (SCE : sister chromatid exchanges) và bất thường nhiễm sắc thể trong thử nghiệm in vitro trên tế bào buồng trứng của chuột Hamster Chinese, và cũng không cảm ứng vi nhân trong hồng cầu đa sắc ở tủy xương của chuột nhỏ. Mesalamine, với liều uống đến 480 mg/kg/ngày, không gây tác động bất lợi nào trên khả năng sinh sản của cả chuột cống đực và cái.
Các thử nghiệm trên sự sinh sản ở chuột cống và thỏ với liều đến 480 mg/kg/ngày không cho thấy có tác động gây quái thai hay độc tính trên phôi gây bởi mesalamine. Dầu vậy, vẫn chưa có những thử nghiệm đầy đủ và có kiểm soát trên phụ nữ có thai. Do các kết quả nghiên cứu trên động vật không phải lúc nào cũng tiên đoán được cho các đáp ứng khi sử dụng trên người, chỉ dùng Thuốc này trong thời kz mang thai khi thật sự cần thiết.
Mesalamine được tìm thấy trong sữa mẹ với một nồng độ thấp và chất chuyển hóa N-acetyl của nó cũng được tìm thấy trong sữa mẹ với nồng độ cao hơn. Trong khi { nghĩa của điều này trên lâm sàng còn chưa được xác định, nên thận trọng khi dùng mesalamine cho phụ nữ nuôi con bằng sữa mẹ.
Các thử nghiệm lâm sàng của Tidocol ở bệnh nhân từ 65 tuổi trở lên có số lượng không đủ để kết luận rằng ở độ tuổi này có cho đáp ứng khác với những bệnh nhân trẻ tuổi hay không. Nói chung, ở người già các chức năng gan, thận hay tim thường bị giảm, và thường có những bệnh khác kèm theo hay dùng đồng thời với những loại Thuốc khác, cần thận trọng khi kê toa Tidocol cho người già.
Thuốc này chủ yếu được bài tiết qua thận, do đó nguy cơ xảy ra các phản ứng phụ ở người bị suy thận thường cao hơn. Do người già thường bị suy thận, cần thận trọng khi kê toa Thuốc này. Bên trên cũng đã có lưu { rằng cần phải đánh giá chức năng thận trước khi điều trị và định kz trong thời gian điều trị với Tidocol.
Mesalamine đã được đánh giá trên 3685 bệnh nhân bị viêm ruột không đặc hiệu (đa số bị viêm lo t đại tràng) trong nhiều nghiên cứu mở và có kiểm soát. Các phản ứng phụ được ghi nhận trên lâm sàng thường nhẹ và tự khỏi. Những tác dụng phụ nêu dưới đây có thể xảy ra không liên quan đến việc điều trị và tương tự như những trường hợp đã được ghi nhận trong các nghiên cứu ngắn hạn và dài hạn và những khảo sát tiếp theo sau khi đã tiếp thị Thuốc ra thị trường.
Trong 2 nghiên cứu lâm sàng ngắn hạn (6 tuần) có đối chiếu với placebo thực hiện trên 245 bệnh nhân, trong đó 155 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên cho dùng viên mesalamine, 5 bệnh nhân (3,2%) thuộc nhóm dùng mesalamine đã gián đoạn việc điều trị do có những tác dụng phụ so với 2 bệnh nhân (2,2%) trong nhóm dùng placebo. Các phản ứng bất lợi khiến cho họ ngưng không dùng viên mesalamine bao gồm (mỗi nhóm tác dụng phụ được ghi nhận ở một bệnh nhân) : tiêu chảy và viêm đại tràng nặng lên ; chóng mặt, buồn nôn, đau ở các khớp, và nhức đầu ; phát ban, ngủ lịm và táo bón ; khô miệng, bất ổn, đau thắt lưng, mất định hướng nhẹ, khó tiêu nhẹ và tăng co thắt ; nhức đầu, buồn nôn, bất ổn, đau đớn, nôn mửa, co thắt cơ, nặng đầu, ù tai, và sốt.
Các tác dụng bất lợi xảy ra ở những bệnh nhân dùng mesalamine chiếm tỉ lệ 2% hay nhiều hơn trong 2 nghiên cứu ngắn hạn, mù đôi, có đối chiếu với placebo được nêu ở trên bao gồm nhức đầu, đau bụng, ợ hơi, buồn nôn, chóng mặt, suy nhược, tiêu chảy, đau lưng, sốt, phát ban, khó tiêu... Đối với các tác dụng bất lợi này, chỉ có phát ban là chiếm tần xuất xảy ra cao khi tăng liều mesalamine trong các nghiên cứu trên.
Tăng AST (SGOT) hay ALT (SGPT), tăng phosphatase kiềm, tăng GGT, tăng LDH, tăng bilirubin, tăng creatinine huyết thanh và BUN.
Điều trị viêm loét đại tràng tiến triển từ nhẹ đến trung bình và bệnh Crohn: Liều thông thường cho người lớn : mỗi lần 2 viên, ngày 3 lần (tổng cộng 2,4 g/ngày), trong vòng 6 tuần.
Liều khuyến cáo cho người lớn là 1,6 g/ngày, chia làm nhiều lần. Thời gian điều trị thường là 6 tháng.
Hai trường hợp quá liều ở trẻ em đã được báo cáo. Một bé trai 3 tuổi đã uống 2 g mesalamine đã được điều trị với ipecac và than hoạt tính ; không có tác dụng phụ nào xảy ra. Một bé trai 3 tuổi khác, nặng khoảng 16 kg, đã uống không biết chính xác là bao nhiêu, tối đa khoảng 24 g mesalamine nghiền trong chất lỏng (viên mesalamine đã bể lớp bao phim) ; em b này đã được điều trị bằng cách cho uống nước cam và than hoạt tính, và cũng không có tác dụng phụ nào xảy ra. Ở chó, cho dùng liều đơn 6 g viên mesalamine tác động chậm sẽ gây hoại tử nhú thận nhưng không gây ch*t. Liều này tương đương gấp 12,5 lần liều khuyến cáo cho người. (dựa trên liều 2,4 g/ngày cho người nặng 50 kg). Những liều đơn đường uống của viên mesalamine đã mất lớp bao phim cho dùng trên chuột nhỏ và chuột cống với liều tương ứng là 5000 mg/kg và 4595 mg/kg, hay liều 3000 mg/kg được cho dùng trên khỉ cynomolgus, gây Tu vong đáng.
Nguồn: Internet.