Đặc điểm và chức năng của các cytokin

Đặc điểm và chức năng của các cytokin quan trọng

Interleukin 1 (IL-1)

IL-1 được sản xuất ra bởi hầu hết các tế bào có nhân, trưỏc hết là các bạch cầu đơn nhân như monocyt, đại thực bào, tế bào B, tế bào NK, một số clon tế bào T phát triển trong nuôi cấy, tế bào sừng (Keratinocyte), tế bào hình sao (Astrocytes), tế bào xơ non (Fibroblast), tế bào nội mạc, bạch cầu trung tính, tế bào cơ trơn. IL-1 có 2 typ: IL-la và IL-ip. IL-la có 159 aminoacid và IL-ip có 153 aminoacid. Nhiều tế bào sản xuất cả hai gen a và p của IL-1, nhưng mức độ sản xuất có khác nhau. Thí dụ monocyt chủ yếu sản xuất IL-lp, còn tế bào sừng lại sản xuất chủ yếu là IL- la. Ngoài ra một số tổ chức như da và một số dịch như nưóc ối, mồ hôi, nưốc tiểu cũng có IL-1.

IL-1 có vai trò quan trọng trong cơ chê' miễn dịch và tạo máu. IL-1 tác động lên hầu hết các loại tế bào chức năng của cơ thể, khi các tế bào này được hoạt hoá, chúng lại sản xuất ra nhiều cytokin khác, tạo nên chuỗi phản ứng (H 1.2).

Các cytokin tác động lẫn nhau, như tế bào trình diện kháng nguyên (APC) sản xuất ra IL-1 thì đây là khởi đầu cho sự tiếp cận với tế bào T và khi tế bào T được hoạt hoá thì chúng tăng cường sản xuất IL-2, đồng thời tế bào APC cũng tăng sản xuất TNF và các factor phát triển khác. Prostaglandin có thể điều hoà sản xuất IL-1 nhờ leukotrien, nhưng nó bị ức chế bởi các sản phẩm của quá trình cyclo oxygenase.

Hình. Cơ chế hoạt động của Interleukin I (IL-1) trên các tế bào khác nhau của cơ thể

Receptor IL-1:

IL-1 có khả năng gắn vào tế bào đích thông qua các receptor tương ứng có mặt trên tế bào đích. Người ta dự đoán rằng T lympho có 50 receptor, còn tế bào íĩbroblast có tới trên 1.000. Các receptor IL-1 có hai phần ngoài tế bào, phần này có khoảng 517 aminoacid, và phần trong tế bào (nằm trong bào tương) có khoảng 217 aminoacid - chúng giúp chuyển tín hiệu vào trong tế bào khi chúng gắn vào IL-1. Cơ chế này còn chưa rõ, nhưng người ta biết sau khi chuyển tín hiệu thì các receptor IL-1 mất đi và receptor mới lại được hình thành. Thông thường chỉ 5 - 10% receptor trên bề mặt tế bào đích hoạt động với IL-1, trong khi số lượng của receptor có tới hàn^ trăm.

Tumor necrosis íactor (TNF)

TNF có 2 typ, ký hiệu TNF a và TNF p. TNF a được mô tả trước. TNF a có tác dụng huỷ hoại tế bào ung thư gây chảy máu. Hoạt tính này nhận thấy trong huyết thanh của súc vật thí nghiệm kích thích bằng lipo-polysaccharid.

TNF a được sản xuất chủ yếu bởi đại thực bào đã hoạt hoá (trưóc hết là APC); TNF a được sản xuất bởi tế bào T hoạt hoá cho nên gọi là lymphotoxin. TNF a gắn vào receptor của nó trên bề mặt tế bào đích giông như IL-1. Khả năng kích thích của TNF a chiếm khoảng 28% tổng aminoacid và cần có sự hỗ trợ của MHC, nhưng không giống cấu trúc của lớp I và lớp II, đôi khi thể hiện như là lốp III. về cấu trúc TNF a có 157 aminoacid và TNF (3 có 171 aminoacid. TNF a có khả năng gắn màng tế bào ung thư và huỷ hoại trực tiếp tế bào này.

Receptor TNF:

Người ta xác nhận bề mặt tế bào đích có hai receptor đối với TNF (X và TNF p. Cơ chế gần giống như IL-1. Sự gắn receptor làm cho TNF có khả năng chuyển tín hiệu vào nội bào.

Tác dụng hợp đổng của IL-1 và TNF

Tác dụng kích thích

Tạo kháng thể, sản xuất các cytokin, phát triển tế bào nguồn sinh máu và các tế bào của các tổ chức khác.

IL-1 và TNF là các cytokin không có quan hệ về mặt cấu trúc, chúng liên kết vối các receptor trên bề mặt tế bào. vể mặt sinh học hai cytokin có quan hệ vối nhiều tế bào và tổ chức của cơ thể. Chúng có vai trò quan trọng trong kích thích hoạt động của các tế bào miễn dịch như T giúp đỡ (helper T cells - Th) và tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen presenting cells: APC). IL-1 và TNF đều được tiết ra từ tế bào trình diện kháng nguyên (APC), khi tế bào này tiếp xúc với kháng nguyên, vói sự có mặt của tế bào Th đặc hiệu MHC. Hai cytokin có thể coi như các chất phối hợp kích thích (costimulators). Chúng làm tăng hoạt hoá T lympho, để tế bào này lại tiếp tục sản xuất ra các cytokin khác. IL-1 và TNF tác dụng lên B lympho làm tăng quá trình tiết kháng thể, tác dụng lên bạch cầu trung tính tăng tiết IL -1, IL -6, IL-8. Các cytokin IL -1 và TNF tăng kích thích sinh máu.

Ngoài tế bào thuộc cơ quan miễn dịch và tạo máu, IL-1 và TNF còn tác động lên các tế bào của cơ quan khác như tế bào mô, tế bào sụn, tế bào nội mô, tế bào xương, tế bào não, tế bào cơ trơn, tế bào gan, tế bào tuyến thượng thận... Chúng kích thích làm tăng chức năng của các tế bào nói trên.

Tác dụng có hại

TNF a gây hội chứng chảy máu Schwartzman gặp trong tiêm lần thứ hai lipo-polysaccharid, gây rối loạn đông máu tại chỗ, chảy máu hoại tử tố chức.

TNF kích thích tế bào nội mạc sản xuâ't ra prostaglandin (yếu tố gây viêm); IL-6, yếu tố tiền đông máu (íactor III), dẫn đến đông máu trong lòng mạch (DIC = Disseminated Intravascular Coagulation), IL-1 phối hợp với TNF cũng có tác dụng như trên.

IL-1 và TNF kích thích tế bào gan sản xuất một số protein có tác dụng bảo vệ không đặc hiệu chông nhiễm trùng trong giai đoạn cấp. Các sản phẩm huyết tương được sản xuất trong giai đoạn này do vai trò của IL-1 và TNF có thể liệt kê thành hai nhóm như sau:

Nhóm các yếu tố do sự kích thích của IL-1, IL-6, TNF như: Bổ thể thứ 3 (C3), haptoglobin, al - glycoprotein, yếu tố B, amyloid protein A và B.

Nhóm các yếu tố chỉ do sự kích thích của IL-6: albumin, prealbumin, íibrinogen, hemopexin, oqanti-chymotrypsin, a2-macroglobulin.

IL-1 và TNF có thể là những pyrogen nội sinh gây sốt, kích thích thượng thận tăng tiết corticoid.

Hoạt hoá phosphatase kiềm trong tế bào xương non (Osteoblast) liên quan đến thấp khớp.

Tác dụng trong diều trị

Cả ILrl và TNF đều được nhiều người nghiên cứu về tác dụng kích thích miễn dịch và chống ung thư. Nhưng tới nay chưa có ứng dụng thực tiễn nào. Tuy nhiên trong thực nghiệm với lượng lớn người ta thấy TNF và IL-1 đều có tác dụng chông lại tác dụng của tia xạ và chống lại tác dụng ức chê' tuỷ của hoá trị liệu.

Interleukin 2 (IL-2)

Đặc điểm

IL-2 là yếu tố phát triển được sản xuất bởi T lympho đã hoạt hoá (activated T lymphocytes) và là chất cơ bản kích thích phân chia tế bào T (T cell proliferation).

IL-2 được phát hiện từ 1976. Khi này người ta nhận thấy nó có khả năng làm tăng phân chia tế bào (mitose) của T lympho người và hỗ trợ cho sự phát triển tiếp theo của T lympho trong nuôi cấy. Sự kiện phát hiện ra IL-2 mà lúc đầu người ta gọi là yếu tố phát triển tế bào T lympho (T cell growth factor) là một tiến bộ bước ngoạt của miễn dịch, vì lần đầu tiên mở ra nghiên cứu các clon cá thể của tế bào T và vai trò của nó trong quan hệ với tế bào B, đại thực bào và NK.

IL-2 là polypeptid có trọng lượng phân tử 15400dt với 133 aminoacid. Phần này có mã hoá nằm trên chromosom thứ tư của người.

Nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng IL-2 được sản xuất từ tế bào T4 khi có kích thích của kháng nguyên. Tuy nhiên trong một số điều kiện nhất định Tg và NK cũng sản xuất IL-2, nhưng lượng sản xuất ra rất thấp. Khi T4 được kích thích khoảng 4 giờ sau có thể phát hiện thấy IL-2 và đỉnh cao là sau 12 giờ.

Receptor IL-2 không có mặt trên tế bào nghỉ mà chỉ có mặt trên tế bào đã hoạt hoá. Mức độ của receptor này ở đỉnh cao vào các ngày 6 - 10 sau khi được hoạt hoá. IL-2 receptor có 3 peptid khác nhau được ký hiệu IL-2a và IL-2P và IL-2y. Cả 3 typ này đều là protein màng. IL-2 có trọng lượng phân tử là 55.000, chỉ có 13 aminoacid, protein này có thể nhận dạng được bằng kháng thể, được gọi là kháng thể chổng tế bào T hoạt hoá (anti Tac). Còn IL-2P và IL-2y thì có chủ yếu trong plasma có trọng lượng phân tử là 75.000 với IL-2P va 64.000 với IL-2y.

Tác dụng của IL-2

IL-2 có nhiều tác dụng khác nhau.

Với T lympho:

Hoạt hoá Th (T4). T4 ở trạng thái nghỉ khi được kích thích sẽ đồng thời xuất hiện IL-2 và IL-2R.

IL-2 làm T lympho tăng khả năng gây độc tế bào, sản xuất các lymphokin như TNF y, TNF p, TGF, sản xuất các yếu tố kích thích phát triển B lympho như IL-4, IL-6, các yếu tố kích thích sinh máu như IL-3, IL-5, GM-CSF. Một số Thu*c ức chế miễn dịch như cyclosporin-A và FK-506 có tác dụng phong toả sản xuất IL-2 và IL- 2R trong tế bào Th.

Với các tế bào khác:

NK: Tế bào này luôn có IL-2R, do đó cũng luôn phản ứng với IL-2. NK sau khi phản ứng với IL-2 thì tác dụng độc tố tế bào của chúng được tăng lên rõ rệt và tăng tiết các cytokin khác như IFN y, GM-CSF, TNF a.

B lympho: Tế bào B đã hoạt hoá có số lượng cao receptor IL-2 (IL-2R) (khoảng 30 lần), IL-2 làm tăng phân chia và tăng tiết kháng thể của B lympho, tương bào.

Monocyt/đại thực bào: IL-2 có tác dụng kích thích ở mức thấp đôi với tế bào này, IL-2 có thể làm tăng tác dụng diệt vi khuẩn (microbicidal activity) và tác dụng gây độc tế bào của đại thực bào, tăng tiết TNF a, IL-6.

Bạch cầu trung tính: Gần đây người ta thấy IL-2 có tác dụng hoạt hoá cả bạch cầu trung tính.

Tác dụng điều trị:

Nếu tiêm IL-2 cho súc vật thấy IL-2 làm tăng đáp ứng miễn dịch. IL-2 có thể dùng cho chất kích thích miễn dịch điều trị ung thư, như ung thư tế bào thận, melanoma, bệnh phong, leukemia dòng T lympho.

Interleukin 6 (IL-6)

Đặc điếm

IL-6: Là cytokin có các hoạt tính sinh học đa dạng, nhưng chủ yếu làm tăng tổng hợp IL-1 và TNF để phối hợp kích thích đáp ứng miễn dịch, nhất là đáp ứng của gan trong giai đoạn đầu làm tăng sao chép, tăng biệt hoá, tăng tiêt kháng thể của tế bào B, tăng phôi hợp kích thích sinh máu và sản xuất thrombopoietin, kích thích phát triển tế bào gan và tế bào myeloma ở tổ chức nuôi cấy. Mới đầu IL-6 là interferon - p2 (IFN-P2) vì chúng có hoạt tính chông virus và có kháng thể phản ứng chéo vói IFN, nhưng qua nhiều nghiên cứu người ta đã chứng minh rằng tự bản thân IL-6 không có tác dụng chống virus, tác dụng chống virus của IL-6 là kích thích sản xuất IFN.

Gen cấu trúc của IL-6 trên chromosom thứ 7 có trọng lượng phân tử là 22.000 - 30.000D.

IL-6 được sản xuất từ nhiều tế bào khác nhau: Tế bào T và B đã hoạt hoá, monocyt, tế bào nội mạc, tế bào gan, tế bào B bị nhiễm EBV, tế bào xơ non.

Tác dụng của IL-6

IL-6 có một số tác dụng sinh học như tham gia vào đáp ứng miễn dịch ở giai đoạn đầu ở gan, sản xuất ra các yếu tố đề kháng không đặc hiệu giông như tác dụng của IL-1 và TNF đã nói ở trên, phát triển tế bào B và tương bào để tăng tạo kháng thể dịch thể, phôi hợp với IL-1 và TNF tác dụng làm tăng sản xuất IL-2. Tham gia với IL -1 và TNF kích thích phát triển tế bào xương, tế bào da, tham gia kích thích sinh máu. IL-6 có hai loại tác dụng chính: tham gia kích thích phát triển miễn dịch và kích thích tạo máu.

Interíeron (IFN)

Đặc điểm

Từ năm 1957 người ta đã mô tả tế bào có khả năng bất hoạt virus. Sau đó người ta thấy đó là yếu tố hoà tan trong huyết thanh do tế bào sản xuất ra và được gọi là "Interíere", vì nó có tác dụng ức chê' virus xâm nhập tế bào mới.

IFN thực chất là một họ rất lớn của protein tiết, mà protein này không chỉ có hoạt tính chông virus mà còn có khả năng ức chế sự phân chia tế bào động vật mà điều hoà miễn dịch. Interíeron không tác động trực tiếp trên tiểu thể virus, mà tạo ra trạng thái chông virus của tế bào chủ. Interferon chông lại tác dụng phân chia và điều hoà miễn dịch của tế bào chủ, phản ánh khả năng điều hoà sự bộc lộ gen đặc hiệu và hoạt tính chuyển hoá trong tế bào chủ của virus. Nhiều protein có khả năng gây nên trạng thái chông virus trong tế bào chủ, các protein này được gọi interíeron typ I (IFN a, IFN p, IFN ô) và typ II (IFN y). Typ I có tác dụng chống virus, typ II có tác dụng điều hoà miễn dịch.

Typ I gồm 3 IFN a, p và ô. Ba loại này được sản xuất từ hầu hết các typ bạch cầu nhưng trưóc hết là đại thực bào. IFN được sản xuất nhiều trong các trường hợp nhiễm virus, vi khuẩn và đơn bào (protozoa), chúng có trọng lượng phân tử 18.000 - 20.000D.

Chức năng

Typ I:

Ức chế sao chép virus.

Cơ chế tác dụng chông virus trong điều trị bệnh: INF không trực tiếp tiêu diệt virus, mà chúng chỉ ức chế nhân lên của virus bằng các protein cảm ứng do chúng tạo nên trong tế bào.

Tăng khả năng làm độc tế bào đích. Cơ chế này diễn biến như sau:

Các IFN của typ I gắn vào các receptor đơn độc trên bề mặt các tế bào lân cận, sự gắn của IFN vào các receptor màng tế bào làm tăng sản xuất, tăng bộc lộ các sản phẩm gen trong tế bào đích, có khi tối 30 loại sản phẩm, một trong các sản phẩm quan trọng là MHC lớp I, có chức năng hợp tác với Tg. MHC lớp I làm tăng khả năng của tế bào nhiễm virus đối với sự trình diện kháng nguyên do đó tế bào đích dễ bị tiêu diệt bởi tế bào T độc.

IFN typ I còn có khả năng liên kết vối một số men như: protein kinase và synthetase, sự liên kết này có tác dụng ức chế không đặc hiệu các gen chống virus.

Ngoài ra, IFN typ I còn có khả năng điều hoà chức năng của tế bào, chúng có khả năng ức chế sự phát triển tế bào trong nuôi cấy, ức chế biệt hoá tế bào.

Typ II:

Typ này tham gia điều hoà miễn dịch. Đó là IFNy, còn gọi là IFNy miễn dịch (Immuno - IFN). Typ này có một dạng hoạt động là IFN-y, có trọng lượng phân tử 18.000, không giông các IFN typ I, IFN typ II là một lymphokin được sản xuất ra bởi tế bào T8 và một số tế bào T4, tế bào NK. Các tế bào này chỉ tiết cytokin khi chúng được hoạt hoá. Các tế bào lân cận đều có receptor phản ứng vối cytokin này, khi phản ứng với cytokin này các tế bào sẽ tăng mật độ MHC-lớp I, đồng thòi cũng làm tăng MHC class II, do đó có tác dụng làm tăng trình diện kháng nguyên cho tế bào T4. IFNy là yếu tố hoạt hoá đại thực bào và khi được hoạt hoá, đại thực bào tăng sản xuất IL-1, IL-6, IL-8 nội mạc. IFN tăng cường quá trình biệt hoá của tế bào B và biệt hoá tế bào Tg thành tế bào effector. IFN II không tham gia vào quá trình phân chia các tế bào này. IFN typ II tham gia vào điều hoà miễn dịch thể dịch và miễn dịch tế bào, nhưng lại ức chê' phân chia của tế bào Th-2 do đó ức chê' miễn dịch thể dịch, mặt khác lại ức chê' tác dụng của IL-4 trên tế bào B làm tăng ức chê' miễn dịch thể dịch, đặc biệt là sản xuất IgE.

Đặc điểm của các cytolin khác

Interleukin 4 (IL-4)

IL-4 là glycoprotein, có trọng lượng phân tử 15.000 - 20.000D do tế bào T4 hoạt hoá (subset Th-2) sản xuất. Nó kích thích tế bào B lympho phát triển, vì vậy ngưòi ta gọi IL-4 là yếu tố phát triển B lympho.

IL-4 kiểm soát phân chia và hoạt hoá tế bào mast và bạch cầu ái toan, sản xuất ra IgE, do đó nó có vai trò quan trọng trong bệnh dị ứng. IL-4 lại ức chế tế bào Th-2 là tế bào có vai trò phát triển miễn dịch tế bào, nghĩa là IL-4 cũng gián tiếp ức chế miễn dịch tế bào. IL-4 ức chế sản xuất các yếu tố viêm như IL-1, IL-6, TNF. IL- 4 còn có hoạt tính chống ung thư.

Interleukin 5 (IL-5)

IL-5 là glycoprotein, trọng lượng phân tử từ 40.000 - 50.000D. Đó là yếu tố phát triển B lympho, nhưng lại không tham gia vào quá trình biệt hoá B lympho. Chức năng chính của IL-5 là kích thích sinh sản bạch cầu ái toan và làm tăng chức năng của tế bào này. Ngoài ra IL-5 làm tăng hoạt tính của bạch cầu ái kiềm, tăng giải phóng histamin và leukotrien.

Interleukin 7 (IL-7)

IL-7 là glycoprotein, trọng lượng phân tử 25.000D. Chức năng của IL-7 là kích thích sự phát triển tế bào nguồn thuộc cả T và B lympho. Làm tăng hoạt tính của tế bào lympho hoạt hoá. Nó có thể làm tăng hoạt tính gây độc tế bào trung gian lymphokin, tăng tác dụng độc tế bào của đại thực bào.

Interleukin 8 (IL-8) và họ Chemokin của cytokin

Tám năm trưốc đây một nhóm mối của cytokin đã được mô tả và nó liên quan đến hoạt tính hoá ứng bạch cầu. Các cytokin này có trọng lượng phân tử 8.000 - 11.000D, chúng tác dụng chủ yếu trên chức năng và sự phát triển của tế bào đích.

Tế bào đích của IL -8 là bạch cầu và tế bào xơ non. Nếu tiêm IL-8 tại chỗ, người ta thấy hiện tượng tập trung nhanh chóng bạch cầu trung tính sau 2-3 giò. IL-8 tìm thấy trong máu của bệnh nhân với phản ứng viêm hệ thông. IL-8 có nồng độ cao trong dịch viêm. IL-8 kích thích sản xuất các yếu tố tiền viêm (Proinílamatory) như IL-1, IL-2, IFNy, TNFa và factor phát triển tiểu cầu. Như vậy có thể nói IL-8 là yếu tố khuếch đại phản ứng viêm. Nó có vai trò trong viêm mạn bởi sự xâm nhiêm lymphocyt và monocyt, đồng thời nó làm mất hạt của bạch cầu ái toan và ái kiềm do đó nó đóng vai trò trong phản ứng dị ứng.

Interleukin 9 (IL-9)

IL-9 là glycoprotein, trọng lượng phân tử từ 30.000 - 40.000D, do tế bào T sản xuất. Nó có hoạt tính tăng cường phát triển đối với nhiều loại tế bào.

Interleukin 10 (IL-10)

IL-10 có trọng lượng phân tử là 18.000D, được sản xuất ra từ tế bào Th-2, tế bào T8, bạch cầu đơn nhân và B lympho hoạt hoá. IL-10 ức chế Th-1 sản xuất IL-2 và IFNy, IL-10 tăng kích thích tế bào sinh kháng thể dịch thể.

Interleukin 12 (IL-12)

IL-12 có trọng lượng phân tử 35.000-40.000D, được sản xuất ra từ tế bào B biệt hoá. IL-12 ức chế NK và đại thực bào sản xuất ra cytokin. IL-12 kích thích phát triển và phân chia T lympho hoạt hoá, làm tăng tính ly giải tế bào của NK, kích thích sản xuất IFN của tế bào NK và T hoạt hoá, tham gia vào biệt hoá Th-1 và ức chế hoạt động của Th-2, kích thích sản xuất IL-4, IL-10 và kháng thể IgE, kích thích sản xuất GM-CSF, TNF, IL-6 trong máu.

Interleukin 13 (IL-13)

IL-13 tìm thấy gần đây, có nhiều đặc điểm sinh học giống IL-4, làm tăng sản xuất kháng thể IgE và ức chế sản xuất các monokin. Do tế bào lympho Th sản xuất.

Interleukin 14 (IL-14)

Tăng sản xuất IgE. Tăng phân chia tế bào B. ức chế tiết các Ig khác ngoài IgE. Do tế bào T hoạt hoá sản xuất.

Interleukin 15 (IL-15)

Kích thích phân chia dòng tế bào T sản xuất IL-2; IL-2 tăng khả năng phân chia của tế bào T đã hoạt hoá. IL-15 do tế bào biểu mô, tế bào xơ non, tế bào đa nhân trong máu sản xuất.

Interleukin 16 (IL-16)

Tăng hoá ứng bạch cầu toan và lympho T4. Cố định proteinkinase c từ cytosol lên màng tế bào của tế bào T4. IL-6 do bạch cầu ái toan sản xuất.

Interleukin 17 (IL-17)

ức chế phản ứng viêm phụ thuộc vào tế bào T. Làm cầu nối hoạt động của cytokin cho tạo máu. IL-17 do tế bào T, tế bào T - CD4 hoạt hoá sản xuất.

Interleukin 18 (IL-18)

IL-18 được sản xuất từ tế bào gan. Làm tăng sản xuất IFN của lách. Tăng tác dụng độc của NK. Tăng sản xuất GM-CSF. Giảm sản xuất IL-10.