Bệnh Von Willebrand: rối loạn chất lượng tiểu cầu bẩm sinh

Những rối loạn chảy máu đặc trưng bằng thời gian chầy máu kéo dài mặc dù số lượng tiểu cầu bình thường được gọi là những rối loạn chất lượng tiểu cầu. Bệnh nhân có tiền sử gia đình hoặc tiền sử cá nhân có khuyết tật. Rối loạn này có thể xếp loại như sau:

Bệnh von Willebrand, một rối loạn bẩm sinh của một protein huyết tương cần thiết cho sự dính bám tiểu cầu.

Rối loạn nội sinh tiểu càu bẩm sinh.

Khi nghi ngờ một rối loạn nội sinh về chất lượng tiểu cầu, cần phải nghiên cứu đánh giá độ ngưng tập tiểu cầu để có một chẩn đoán đặc hiệu.

Bảng. Các bệnh chất lượng tiểu cầu

Bẩm sinh

Suy nhược tiểu cầu Glanzmann.

Hội chứng Bernard-Soulier.

Bệnh tích luỹ kém.

Mắc phải

Rối loạn tăng sinh tủy.

Tăng urê máu.

Thu*c: aspirin, các chất chống viêm.

Tự kháng thể.

Paraprotein.

Bệnh tích lũy quần thể mắc phải.

Các sản phẩm thoái giáng fibrin.

Bệnh von Willebrand

Những yếu tố cần thiết cho chẩn đoán

Tiểu sử gia đình với kiểu nhiễm sắc thể thường di truyền tính trội.

Thời gian chảy máu kéo dài hoặc tự nhiên hoặc sau khi tiếp xúc với aspirin.

Giảm mức của kháng nguyên yếu tố VIII hay đồng yếu tố ristocetin.

Có thể giảm mức yếu tố VIII hoạt động.

Nhận định chung

Bệnh von Willebrand là một bềnh bẩm sinh rất thường gặp của quá trình cầm máu.

Bệnh được truyền theo nhiễm sắc thể thường tính trội. Đây là một nhóm các rối loạn được đặc trựng bằng thiếu hụt hay sai sót yếu tố von Willebrand (vWF), một protein làm trung gian dính bám tiểu cầu. Dính bám là một qúa trình tách riêng rẽ với ngưng tập tiểu cầu. Tiểu cầu dính bám vào lớp nội mô thông qua vWG; mà sẽ gắn vào một thụ thể đặc biệt trên tiểu cầu gồm glycoprotein Ib (và không có trong hội chứng Bernard - Soulier). Các tiểu cầu kết tập thông qua fibrinogen, chất này gắn vào một receptor khác bao gồm glycoprotein Ilb và Illa (thiếu hụt trong bệnh suy nhược tiểu cầu Glanzmann). Hệ thống ngưng tập tiểu cầu hoàn toàn bình thường trong bệnh von Willebrand.

Yếu tố von Willebrand được tổng hợp trong mẫu tiểu cầu và các tế bào nội mô lưu hành trong huyết tương như những đa chuỗi cỡ khố khác nhau. Chỉ những dạng đa chuỗi dài có chức năng trong việc trung gian dính bám tiểu cầu. Yếu tố von Willebrand có chức năng riêng rẽ gắn protein yếu tố VIII đông và bảo vệ cho nó khỏi quá trình thoái giáng protein. Yếu tố VIII (yếu tố VIII: C), một protein được mã hóa bởi một gen trên nhiễm sắc thể số 8 là một protein thiếu hụt trong bệnh ưa chảy máu kinh điển. Bất kì dạng đa chuỗi nào của vWF cũng có thể gắn và bảo vệ yếu tố VIII: C. Bệnh von Willebrand mà trước tiên là rối loạn chức năng tiểu cầu, có thể thứ phát gây một đảo lộn về đông máu vì trị giá thiếu hụt của yếu tố VIII: C. Tuy vậy, những bệnh đông máu này thường ít khi nặng.

Có rất nhiều dưới typ của bệnh von Willebrand. Typ thường gặp nhất (typ I, 80% của tất cả các trường hợp) được gây ra bởi sự giảm sút số lượng của vWF. Typ lIa được gây ra bởi một bất thường về chất lượng của protein đã ngăn cản sự tạo thành đa chuỗi, chỉ có một số nhỏ đa chuỗi và cả hai thể trung bình và dài làm trung gian dính bám tiểu cầu đều thiếu. Typ Ilb của bệnh von Willebrand được gây ra bởi một bất thường về chất lượng trong protein dù tạo ra sự thanh lọc nhanh chóng của các thể đa chuỗi lớn. Typ III bệnh von Willebrand đây là một rối loạn kiểu nhiễm sắc thể thường tính lặn hiếm có trong đó vWF vắng mặt rất sớm. Bệnh von Willebrand giả là một rối loạn hiếm trong đó màng bất thường của tiểu cầu có ái tính tăng lên với các thể đa chuỗi của vWF gây nên thanh lọc chúng khỏi huyết tương.

Triệu chứng và dấu hiệu

Bệnh von willebrand là một rối loạn thường gập ở cả nam lẫn nữ. Đa số các trường hợp là nhẹ. Chảy máu phần lớn ở niệm mạc (máu cam, chảy máu lợi, rong kinh) nhưng cũng gặp chảy máu dạ dày - ruột. Trong đa số các trường hợp, chảy máu do cắt rạch xẩy ra sau phẫu thuật hay nhổ răng. Bệnh von Willebrand ít khi nặng như bệnh ưa chảy máu và không có chảy máu trong khớp tự phát.

Xét nghiệm

Số lượng và hình thái tiểu cầu bình thường. Thời gian chảy máu thường (không phải tất cả) kéo dài. Thời gian chảy máu cần phải biết chắc chắn khi chẩn đoán bệnh này được đặt ra và liên hệ chặt chẽ nhất với khuynh hướng chảy máu trên lâm sàng. Khi thời gian chảy máu bình thường, nó sẽ bị kéo dài rõ rệt bởi aspirin. Những người bình thường sẽ có thời gian chảy máu kéo dài ra tối thiểu với aspirin nhưng ít khi vượt quá ngưỡng bình thường. Trong đa số các thể thường gặp của bệnh von Willebrand (typ I) trị giá vWF trong huyết tương bị giảm. Điều này có thể đo lường được bằng kháng nguyên yếu tố VIII, yếu tố đo lường sự hiện diện miễn dịch của vWF hoặc bằng hoạt độ đồng yếu tố ristocetin mà đo lường đặc tính chức năng của vWF qua trung gian dính bám tiểu cầu.

Khi kháng nguyên yếu tố VIII bị giảm, người ta cũng có thể thấy giảm thiểu trị giá của yếu tố đông máu VIII (yếu tố VIII: C). Khi yếu tố VIII C thấp Hơn 25%, thời gian một phần thrombophastin (PTT) sẽ bị kéo dài. Những nghiên cứu độ ngưng tập tiểu cầu bằng những chủ vận chuẩn (ADP, coliagen, thorombin) đều bình thường, nhưng độ ngưng tập tiểu cầu trong đáp ứng với ristocetin Lại thường gần bình thường.

Trong những trường hợp khó, có thể xét nghiệm trực tiếp thành phần đa chuỗi của vWF.

Chẩn đoán phân biệt

Khi bệnh nhân đến mà có một thời gian chảy máu kéo dài thì cần phân biệt bệnh von Willebrand với những rối loạn chất lượng tiểu cầu. Những rối loạn chất lượng tiều cầu mắc phải thường có thể chẩn đoán được bằng sự tấn công mới đây của khuynh hướng chảy máu và nnững nét đặc hiệu lâm sàng khác. Những rối loạn nội tại tiểu cầu bẩm sinh có thể có với tiền sử gia đình dương tính và bệnh sử đã lâu năm nhưng giai đoạn chảy máu bệnh von Willebrand được chẩn đoán bởi sự phát hiện những đo lường bất thường của vWF và bằng chứng kết quả bình thường của độ ngưng tập tiểu cầu.

Khi bệnh nhân đến với một thời gian một phần thrornboplastin (tPTT) kéo dài, những đo lường yếu tố VIII:C sẽ phân biệt bệnh với tất cả các rối loạn trừ bệnh ưa chảy máu.

Hemophilia được chẩn đoán khi yếu tố VIII: C bị giảm mà mọi đo lường yếu tố vWF đều bình thường (kháng nguyên yếu tố VIII, hoạt độ ristocetin đồng yếu tố).

Bệnh nhân có tiền sử chảy máu nghi ngờ nhưng có thời gian chạy máu và thời gian một phần thoromboplastin bình thường đặt ra vấn đề chẩn đoán. Đôi khi, thời gian chảy máu sau dùng aspirin có thế được dùng để làm lộ rõ rối loạn chảy máu: Trong những trường hợp khắc, người ta phải tiến hành các tnử nghiệm huyết tương khác nữa về vWF để có được chẩn đoán bệnh. Bệnh von Willebrand bị nặng có thể gây khó khăn cho chẩn đoán, đặc biệt là ở phụ nữ đang dùng estrogen (chất này làm tăng trị giá vWF).

Thường đôi khi có lợi khi phân biệt các dưới nhóm của bệnh von Willebrand vì chỉ có typ I thường là đáp ứng với desmopressin và vì typ Ilb có thể lại bị nặng lên khi dùng chất này.

Bảng. Nguyên nhân gây thời gian một phần thromboplastin kéo dài

Thiếu hụt bẩm sinh yếu tố

Yếu tố tiếp xúc.

Yếu tố XII.

Yếu tố XI.

Yếu tố IX (hemophllia B).

Yếu tố VIII.

Hemophilia A.

Bệnh von Willebrand.

Các chất chống đông

Chống yếu tố VIII.

Luput.

Heparin.

Bảng. Các typ bệnh von Willebrand

(1) Tăng lên với aspirin       

Điều trị

Rối loạn chảy máu thông thường là nhẹ và không cần điều trị ngoài việc tránh không dùng aspirin. Tuy nhiên, bệnh nhân cần phải chuẩn bị cho phẫu thuật hay nhổ răng, Thời gian chảy máu có thể là dấu hiệu tốt nhất của khả năng chảy máu và điều trị dự phòng sẽ là không hợp lí nếu như can thiệp là tối thiểu và thời gian chảy máu bình thường.

Điều trị chuẩn cho bệnh von Willebrand là truyền huyết tương tủa lạnh. Mỗi một đơn vị tủa lạnh sẽ làm tăng trị giá vWF khoảng 3% và như vậy 10 - 15 đơn vị tủa lạnh thường được dùng để làm tăng trị giá vWF lên 30 - 50%. Trị giá kháng nguyên yếu tố VIII xuống dần với nửa đời sống là 12 - 18 giờ nhưng khoảng thời gian chảy máu kéo dài có thể được điều chỉnh hoàn toàn. Trị giá yếu tố đông VIII có thể duy trì tăng trong 24 - 48 giờ sau khi truyền tủa lạnh (không giống như nửa đời sống 12 giờ của yếu tố VIII: C trong bệnh hemophilia kinh điển) nhưng những mức này thường không được dùng trong điều trị chủ chốt. Khi việc điều trị thay thế được chỉ định, tủa lạnh sẽ được cho mỗi 12 giờ hay nhiều hơn nếu khuynh hướng chảy máu nặng. Chỉ có thời gian chảy máu nhưng không thực tế khi tiến hành test này một cách thường xuyên.

Nhiều các chất đậm đặc yếu tố VIII mới hiện nay có hiệu quả có thể thay thế tủa lạnh như một điều trị chọn lọc cho bệnh von Willebrand. Một vài (không phải tất cả) trong số những sản phẩm này có chứa vWF chức năng, và không như tủa lạnh, không làm lan truyền HIV và viêm gan. Một sản phẩm phù hợp là Humate 8 (Armour). Liều lượng là 20 - 50 đơn vị/ kg phụ thuộc vào mức độ nặng của bệnh.

Desmopressin acetat thường được dùng cho những bệnh von Willebrand typ I nhẹ. Liều lượng là 0,3 µg/kg mà sau đó mức vWF thường tăng lên 2 - 3 lần trong vòng 30 - 90 phút. Desmopressin acetat có vẻ như gây phóng thích vWF dự trữ khỏi tế bào nội mạc. Việc điều trị có thể chỉ cho cả 24 giờ khi mà dự trữ vWF bị giảm sút. Thu*c này không có kết quả trong typ lIa của bệnh von Willebrand. Trong đó không có dự trữ nội mô và có thể làm giảm tiểu cầu và làm chảy máu tăng lên.

Các chất chống tiêu fibrin như acid tranexamic thường được dùng như một hỗ trợ trong khi làm những thủ thuật về răng. Sau hoặc tủa lạnh hoặc desmopressin acetat, bệnh nhân được cho 25 mg/kg 3 lần trong ngày trong 5 - 7 ngày để giảm thiểu khả năng chảy máu.

Tiên lượng

Tiên lượng tốt. Trong đa số các trường hợp rối loạn chảy máu là tối thiểu và trong những trường hợp nặng hơn nhiều, việc điều trị thay thế là có hiệu quả.