Kháng insulin và cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường týp 2

Khái niệm về kháng insulin

Kháng insulin là tình trạng suy giảm tác dụng sinh học của insulin, biểu hiện bằng gia tăng nồng độ insulin máu. Nói cách khác, kháng insulin xảy ra khi tế bào của mô đích không đáp ứng hoặc bản thân các tế bào chống lại sự tăng insulin máu. Các yếu tố cấu thành kháng insulin đã được khẳng định bao gồm:

Rối loạn glucose huyết thanh (rối loạn glucose huyết thanh lúc đói, rối loạn dung nạp glucose hay đái tháo đường týp 2).

Tăng huyết áp (THA).

Rối loạn lipid máu (RLLM) trong đó rõ nét nhất là giảm HDL-c và tăng triglycerid (TG).

Kháng insulin gây vữa xơ động mạch (VXĐM).

Dư cân, béo phì nhất là béo phì dạng nam được xem như yếu tố khởi phát kháng insulin.

Tổn thương cầu thận với sự xuất hiện protein niệu.

Bên cạnh đó tồn tại một số yếu tố nguy cơ tạo điều kiện xuất hiện và tiến triển kháng insulin bao gồm: tuổi trên 40, lối sống tĩnh tại, ít vận động, thói quen ăn nhiều đạm, mỡ động vật, nhiều đường, tinh bột, uống bia rượu, tiền sử gia đình có bệnh đái tháo đường týp 2, tăng huyết áp, tiền sử rối loạn dung nạp glucose hoặc đái tháo đường thai kỳ, chỉ số khối cơ thể ≥ 25,0 kg/m2, chu vi vòng bụng ở nam >102 cm, ở nữ >88 cm, tăng triglycerid (TG) và/ hoặc giảm HDL-c, bệnh động mạch vành, chứng gai đen hoặc buồng trứng đa nang. Kháng insulin là cơ chế bệnh sinh chủ yếu gây bệnh đái tháo đường týp 2, xuất hiện trước khi phát hiện bệnh từ 10 đến 12 năm.

Phương pháp xác định kháng insulin

Kháng insulin là một khái niệm thể hiện sự gia tăng nồng độ insulin và giảm nhạy cảm insulin của cơ quan đích. Chính vì vậy, kháng insulin còn gọi là cường insulin. Kháng insulin có thể được xác định dựa vào biến đổi của insulin trong mối liên quan với các yếu tố nội, ngoại sinh. Có nhiều phương pháp xác định kháng insulin mà việc áp dụng các phương pháp tùy thuộc vào điều kiện, phương tiện.

Phương pháp đánh giá hoạt động nội sinh insulin

Định lượng nồng độ insulin huyết tương lúc đói:

Hiện nay có một số phương pháp định lượng nồng độ insulin với độ chính xác khác nhau bao gồm: phương pháp miễn dịch phóng xạ (RIA- Radio Immuno Assay), đo lượng phóng xạ miễn dịch học (IRMA= Immuno Radio Metric Assay), kỹ thuật miễn dịch điện hóa phát quang (ECLIA= Electro Chemiluminessance Immuno Assay), kỹ thuật miễn dịch enzym với những kháng thể đơn dòng kháng insulin. Phương pháp RIA do không phân biệt được insulin nguyên vẹn và các loại insulin khác như insulin ngoại sinh dung trong điều trị nên nồng độ thường cao hơn so với thực tế. Các phương pháp còn lại cho kết quả khách quan hơn.

Định lượng insulin và glucose sau nghiệm pháp dung nạp:

Định lượng insulin và glucose trước và sau giờ thứ 2 của nghiệm pháp dung nạp glucose khi uống 75g glucose. Được coi là có kháng hay cường insulin khi nồng độ insulin.

Nghiệm pháp dung nạp glucose đường tĩnh mạch để đánh giá sự tiết insulin sớm và muộn sau khi truyền nhanh một lượng glucose tĩnh mạch. Xác định có kháng hay cường insulin cũng tương tự như 2 phương pháp.

Các phương pháp đánh giá hoạt động ngoại sinh của insulin

Khi đưa vào cơ thể 1 lượng insulin, tùy thuộc vào sự đáp ứng của cơ thể mà glucose huyết thanh sẽ biến đổi khác nhau khi có kháng insulin thì glucose huyết thanh sẽ giảm ít hơn so với những trường hợp không có kháng. Có một số nghiệm pháp được thực hiện như: nghiệm pháp dung nạp insulin, nghiệm pháp dung nạp đường insulin ngắn, kỹ thuật kẹp đẳng đường - cường insulin và nghiệm pháp ức chế insulin. Trong số các nghiệm pháp trên thì có kỹ thuật kẹp đẳng đường - cường insulin vẫn được coi là tiêu chuẩn vàng để đánh giá kháng insulin. Các nghiệm pháp trên đều có chung một đặc điểm là dễ gây hạ glucose huyết thanh nên ít thực hiện. Kỹ thuật kẹp đẳng đường – cường insulin là kỹ thuật xâm nhập, phức tạp, đòi hỏi yêu cầu kỹ thuật cao và thời gian do đó cũng khó thực hiện.

Phương pháp gián tiếp xác định kháng insulin

Phương pháp gián tiếp đánh giá kháng insulin dựa trên mối liên quan giữa 2 chỉ số insulin (hoặc C-peptid) với glucose huyết thanh lúc đói còn gọi là mô hình HOMA-Homeostasis Model Assessment được Matthews DR đề xuất năm 1985 sau đó được Tổ chức y tế Thế giới (WHO) công nhận cách xác định này để đánh giá kháng insulin. Mô hình HOMA1 xác định chỉ số kháng insulin-IR được tính như sau: HOMA1-IR = Io x Go/ 22,5. Điểm cắt giới hạn là tứ phân vị cao nhất của nhóm chứng.

Ngoài chỉ số kháng insulin theo mô hình HOMA1 còn có chỉ số kiểm soát độ nhạy của insulin gọi tắt là QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index) được xác định theo công thức của Kazt và cộng sự nêu ra năm 2000.

QUICKI = 1/[log(I0) log(G0)]

Để tính được QUICKI cần chuyển đổi đơn vị của glucose từ mg/dl sang mmol/l. Tổ chức y tế Thế giới quy định được coi là kháng insulin khi giá trị  QUICKI < giá trị tứ phân vị thấp nhất ở nhóm chứng khỏe mạnh. Kết quả nghiên cứu của các tác giả đã khẳng định: HOMA1-IR và QUICKI có kết quả tương đương với kỹ thuật kẹp đẳng đường - cường insulin cho nên được sử dụng thay thế cho kỹ thuật này để đánh giá tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân.

Xác định chức năng tế bào ß:

Khả năng tiết insulin của tế bào b được xác định theo công thức của Mathews DR gọi tắt là HOMA1-% B được tính theo công thức:

HOMA1-%B = (20 × Io)/ (Go - 3,5)

Xác định có giảm chức năng tế bào b khi giá trị của chỉ số ở BN < X -1SD của nhóm chứng.

Mô hình HOMA2 (Homeostasis Model Assessment 20:

Mô hình HOMA2 là phương pháp đánh giá chức năng tế bào b, kháng insulin và độ nhạy insulin dựa vào sự hằng định nội mô. Từ những phương trình thực nghiệm lặp lại thu được đã được máy tính mô phỏng, tính toán dựa trên không gian 3 chiều.

Mô hình HOMA2 có tính đến tất cả các yếu tố như mất glucose qua thận, sử dụng glucose ở não, sự biến thiên kháng insulin ở gan và các mô.

Ngoài việc sử dụng nồng độ glucose, insulin ở gan và các mô, mô hình HOMA2 còn cho phép sử dụng nồng độ insulin đặc hiệu hoặc C-peptid để tính toán. Việc đưa vào sử dụng nồng độ insulin đặc hiệu hoặc C-peptid sẽ tránh được những sai số do các xét nghiệm insulin thường có phản ứng chéo với proinsulin hoặc sử dụng cả nồng độ insulin ngoại sinh từ ngoài đưa vào cơ thể trong quá trình điều trị có sử dụng insulin tái tổ hợp theo công nghệ gen. Cũng theo khuyến cáo của các Hiệp hội Nội tiết-ĐTĐ thì nếu có đồng thời cả insulin và C-peptid thì nên sử dụng cặp C-peptid - glucose để xác định các chỉ số kháng insulin, độ nhạy cảm insulin và chức năng tế bào b vì C-peptid là marker của sự bài tiết insulin. Ngoài ra nếu sử dụng C-peptid sẽ cho kết quả khách quan hơn.

Nếu có cả nồng độ C-peptid và insulin, thì nên sử dụng C-peptid để tính chức năng tế bào b (vì C-peptid là marker của bài tiết) và sử dụng insulin để tính độ nhạy insulin (vì độ nhạy insulin thu được chính là sự sử dụng glucose thông qua hàm số nồng độ insulin).

Phần mềm HOMA2 để tính toán các chỉ số hiện có trên trang web: dtu.ox.ac.uk  với các cặp glucose và insulin trong đó glucose có thể đo với đơn vị mmol/l hoặc mg/dl, insulin tính bằng đơn vị pmol/l hoặc µUI/ml hoặc với cặp glucose - C-peptid, C-peptid  tính bằng đơn vị nmol/l hoặc ng/ml. Sau khi điền nồng độ của các biến, kết quả sẽ trả lời đồng thời 3 chỉ số trong đó %B là chức năng tế bào b, %S là độ nhạy insulin và IR là chỉ số kháng insulin.

Như vậy với mô hình HOMA2 sẽ đồng thời xác định được 3 chỉ số kháng insulin, chức năng tế bào b, độ nhạy insulin có thể tính thông qua 2 cặp nồng độ glucose- insulin hoặc glucose- C-peptid.

Một số chỉ số không đặc hiệu khá:           

Các chỉ số này cũng dựa trên mối liên quan về nồng độ giữa insulin và glucose tùy theo từng thời điểm hoặc là lúc đói, hoặc là phút thứ 30 của nghiệm pháp dung nạp đường máu.

Các chỉ số trên bao gồm: Chỉ số Mc Auley, chỉ số Bennett, chỉ số nhạy cảm insulin ISI (insulin sensitivity index).

Kháng insulin trong cơ chế bệnh sinh của đái tháo đường týp 2

Cơ chế bệnh sinh của bệnh đái tháo đường týp 2 khá phức tạp, là hậu quả của những bất thường xuất hiện ở cơ thể người bệnh. Sự tương tác giữa những rối loạn liên quan đến di truyền và yếu tố môi trường dẫn đến sự xuất hiện các cơ chế gây bệnh. Ba cơ chế bệnh sinh chủ yếu của bệnh đái tháo đường týp 2 bao gồm.

Kháng insulin tại mô đích.

Rối loạn chức năng tế bào b dẫn đến giảm tiết insulin.

Rối loạn chức năng tế bào alpha gây tăng tiết glucagon dẫn đến tăng sản xuất glucose từ gan.

Kháng insulin là cơ chế bệnh sinh chủ yếu, quan trọng nhất của bệnh đái tháo đường týp 2 nói chung. Tuy vậy mức độ biểu hiện và vai trò của kháng insulin lại liên quan đến chủng tộc, quốc gia và vùng lãnh thổ, theo đó ở BN người Châu Á đôi khi suy giảm CNTB b có thể là nổi trội hơn. Kháng insulin xuất hiện từ giai đoạn tiền đái tháo đường týp 2. Ở giai đoạn này, việc tăng tiết insulin nhằm bù lại sự giảm nhạy cảm của insulin đối với các mô đích, cố gắng duy trì tình trạng ổn định của glucose huyết thanh. Khi kháng insulin đạt đến mức độ đỉnh cho dù tăng tiết insulin cũng không bù lại được thì khi đó sẽ xuất hiện bệnh đái tháo đường týp 2 trên lâm sàng. Đối với những trường hợp nhờ tiết chế ăn uống phù hợp, rèn luyện thể lực, giảm cân dư thừa, điều trị RLLM thì có thể sẽ không xuất hiện đái tháo đường týp 2 và trong trường hợp đó mức độ kháng insulin có thể thuyên giảm. Kháng insulin ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 bao gồm các biểu hiện sau.

Sự xuất hiện các sản phẩm chế tiết bất thường của tế bào b.

Sự xuất hiện chất đối kháng với tác dụng insulin trong máu.

Khiếm khuyết hoạt động của insulin tại các mô đích.

Rối loạn tiếp cận của insulin đến tổ chức.

Có giả thuyết cho rằng tăng insulin máu có thể là biểu hiện có trước và kháng insulin là cơ chế thứ phát chống lại tình trạng tăng insulin. Tuy vậy cũng có thể cả kháng insulin và biến đổi chức năng tế bào b đều có thể là thứ phát sau một rối loạn rất phổ biến đó là tăng acid béo tự do và insulin, là bằng chứng của kháng insulin ở tế bào mỡ đối với tác dụng ức chế phân hủy lipid của insulin. Kháng insulin gây ức chế tiêu lipid máu, quá trình này xảy ra ở các tế bào mỡ.

Kháng insulin là nguyên nhân dẫn đến tăng glucose huyết thanh song kháng insulin ở BN đái tháo đường týp 2 cũng là hậu quả của kiểm soát các chỉ số chuyển hóa trong đó có glucose, lipid và acid uric máu. Ngoài ra sự khiếm khuyết bài tiết insulin cũng liên quan với kháng insulin. Sự khiếm khuyết bài tiết insulin càng nặng thì càng làm gia tăng mức độ kháng insulin.