Thuốc ngủ cổ điển là dẫn chất phenobarbital khá độc, gây quen. Từ năm 1970 có dẫn chất benzodiazepin ít độc hơn song lại gây hội chứng lệ thuộc hay nghiện. Chúng bị lợi dụng để đầu độc, tự sát, lạm dụng như một chất M* t*y, không thể dùng lâu dài trong điều trị mất ngủ mạn.
Thuốc ngủ cổ điển là dẫn chất phenobarbital khá độc, gây quen. Từ năm 1970 có dẫn chất benzodiazepin ít độc hơn song lại gây hội chứng lệ thuộc hay nghiện. Chúng bị lợi dụng để đầu độc, tự sát, lạm dụng như một chất M* t*y, không thể dùng lâu dài trong điều trị mất ngủ mạn. Các nhà khoa học kỳ vọng tạo ra thế hệ
Thuốc ngủ mới không có tính độc hại, đáp ứng được yêu cầu điều trị trên. Liệu kỳ vọng này có đạt được?
Những ưu điểm...
Thuốc ngủ thế hệ mới (TNTHM) không có cấu trúc benzodiazepin gọi chung là nhóm nonbenzodiazepin bao gồm: zolpidem, eszopiclon, zopiclon, zaleplon.
Benzodiazepin tác dụng lên thụ thể Gamma Aminobutyrux acid GABA-A ở týp alpha-1 (chịu trách nhiệm về giấc ngủ), đồng thời ở týp alpha-2-3-5 (chịu trách nhiệm về lo âu, quên, giãn cơ) nên tạo ra trạng thái quá thoải mái (phởn phơ) dẫn tới hội chứng lệ thuộc Thuốc. Trong khi đó THTNM (non benzodiazepin) chỉ tác động chủ yếu ở typ alpha-1 nên có hiệu ứng gây ngủ như benzodiazepam nhưng ít có nhược điểm do týp alpha 2 - 3 - 5 gây ra.
Thời gian dùng Thuốc: zolpidem được FDA (Mỹ) cho dùng trong 2- 6 tuần, Australia dùng không quá 4 tuần; zaleplon có thể dùng tới 5 tuần. Như thế là thời gian dùng Thuốc tương đối dài so với benzodiazepin.
THTNM dung nạp tốt ở người già, tỏ ra thích hợp cho đối tượng này.
Và các nhược điểm
Về việc tạo ra giấc ngủ:
Zolpidem có tác dụng chọn lọc trên thụ thể GABA-A: có ái lực mạnh với alpha -1, thấp hơn với alpha 2 - 3, có ái lực không đáng kể với alpha-5, không có ái lực với alpha -4-6; không có ái lực với omega-2. Alpha-1-2-3-4-6 có trong não, omega-2 có chủ yếu ở cột sống; bởi vậy zolpidem có liên quan đến các tác dụng phức tạp trên não hơn là ở cột sống (làm tăng các hiệu lực GABA-A trên não song lại không ảnh hưởng đến sự gây tê). Tác dụng phức tạp trên não đưa lại các hiệu ứng phức tạp trên giấc ngủ: làm tăng sóng chậm ở giấc ngủ giai đoạn 1 song kém hiệu quả ở giấc ngủ giai đoạn 2; nghĩa là chưa tạo ra giấc ngủ giống với giấc ngủ S*nh l*, làm thay đổi cấu trúc giấc ngủ tự nhiên. Eszopiclon cũng có cơ chế tác dụng như zolpidem. Zaleplon có tác dụng chọn lọc trên thụ thể GABA (A): có ái lực mạnh với alpha-1, yếu hơn với alpha-2-3, tính chọn lọc này cao hơn hẳn benzodiazepin và cả zolpidem, ezopiclon; tạo ra một giấc ngủ giống với giấc ngủ S*nh l* mà không phá vỡ cấu trúc giấc ngủ tự nhiên.
Các TNTHM đều khởi phát hiệu lực gây ngủ nhanh, thích hợp với người khó vào giấc ngủ, hay bị thức giấc, rối loạn giấc ngủ mạn, trong đó zaleplon tạo giấc ngủ cực nhanh, thích hợp nhất. Chu kỳ bán hủy zaleplon chỉ 1 giờ, zolpidem 2 - 3 giờ, eszopiclon 6 giờ, nên zaleplon không gây ra tính làm dịu vào ngày hôm sau trong khi zolpidem, eszopiclon lại có tác dụng này; cũng do chu kỳ bán hủy ngắn mà tổng số thời gian gây ngủ ít, trong đó zaleplon là ít nhất.
Về vệc gây hội chứng lệ thuộc:
Với zolpidem: một nghiên cứu cho biết dùng lâu dài (một số người chỉ sau vài tuần) sẽ tăng tính làm dịu, phát triển thành hội chứng lệ thuộc Thuốc. Đột ngột ngừng dùng sẽ bị các phản ứng nghịch thường như mê sảng, co giật và các triệu chứng nghiêm trọng khác; liều càng cao, dùng càng dài xảy ra càng nặng. Bị lạm dụng như một chất M* t*y, đặc biệt là với biệt dược có tác dụng kéo dài như ambiem C.
Với eszopiclon: nhiều báo cáo cho thấy dùng kéo dài cũng gây “hội chứng lệ thuộc Thuốc”; bị lạm dụng như zolpidem.
Với zaleplon: ngừng dùng đột ngột sau thời gian dùng kéo dài không mấy khi gây ra hội chứng lệ thuộc Thuốc (thay đổi tâm trạng, lo lắng, bồn chồn mất ngủ) song cũng có thể bị một vài triệu chứng như đau bụng và cơ bắp, nôn, đổ mồ hôi, run, co giật.
Về việc tạo ra trạng thái mộng du:
Một số người dùng zolpidem có trạng thái mộng du như có thể nhận thức nói chuyện hoặc làm các công việc khác lúc ngủ, đặc biệt là khi ngủ gật vẫn có thể làm được một số công việc bình thường, đôi khi còn có thể nhận thức được các cuộc nói chuyện phức tạp, đáp ứng một cách thích hợp các câu hỏi, chứng tỏ khá tỉnh táo. Đây là một trạng thái ghép, một triệu chứng thường thấy ở một số người tâm thần phân liệt. Tại Australia, năm 2007, một người đàn ông ch*t do nhảy từ ban công của một lầu cao, điều tra được biết, trước đó người này đã dùng zolpidem, cú nhảy này được cho là do hiệu ứng mộng du.
Tại Australia, zolpidem được đem ra xem xét tại ban tư vấn tác dụng không mong muốn của Thuốc (ADR). Tháng 2/2008, Tổ chức Thực hành điều trị tốt (TGA) đưa ra cảnh báo: “Zolpidem có thể kết hợp với một giấc ngủ phức tạp nguy hiểm tiềm tàng liên quan đến hành vi “ngủ - đi lại”, “ngủ - lái xe” và các hànhvi kỳ lạ khác. Khi dùng zolpidem không được uống rượu. Cần thiết thận trọng với các Thuốc trầm cảm, các Thuốc làm trầm suy hệ thần kinh trung ương khác. Giới hạn sử dụng tối đa dưới 4 tuần với sự giám sát y tế chặt chẽ”.
Chưa thấy eszopiclon và zaleplon gây ra trạng thái mộng du.
Về tác dụng khác lên hệ thần kinh trung ương:
Zolpidem có thể gây suy giảm trí nhớ, suy giảm sự phân tích lý luận, thay đổi kiểu suy nghĩ, gây ảo giác (thính, thị giác), gây hoảng sợ, mất điều hòa (suy giảm sự phối hợp vận động, khó cân bằng), gây chứng hay quên, gây trạng thái bốc đồng, thoái mái quá mức (bị lạm dụng trong giải trí) hoặc trạng thái khó chịu; xa lánh, thoát ly xã hội, có những hành vi đối nghịch, xung khắc với người khác. Khi ngừng Thuốc sẽ có phản ứng ngược lại là mất ngủ (hội chứng lệ thuộc Thuốc); mặc dù có chu kỳ bán hủy ngắn, song sau khi dùng về đêm, vẫn có thể gây ra sự nôn nao, buồn ngủ, suy giảm nhận thức trong ngày hôm sau. Ngoài ra, còn gây thèm ăn, tăng tính dục, nhức đầu (ở một số người).
Eszopiclon, theo một vài báo cáo cũng có thể gây nên một số hiệu ứng bất lợi: ảo giác (thính, thị giác), kích động, hung hăng, nhầm lẫn, quên, mất nhân cách; dùng lâu dài sẽ tăng gấp đôi nguy cơ trầm cảm (so với giả dược) và có ý nghĩ tự sát. Ngoài ra, còn gây kháng cholinergic và số ADR khác như có vị khó chịu (vị kim loại, đắng) đau đầu, chóng mặt, mê sảng, lạnh người, đau ngực, khô miệng, khó chịu ở dạ dày, ợ nóng, giảm ham muốn T*nh d*c, rối loạn chu kỳ kinh nguyệt (đau, rút ngắn chu kỳ), hiếm thấy hơn là nỗi mụn, ngứa, sưng hai bàn chân tay, rối loạn sự kết hợp, tiểu nhiều, đau lưng.
Zaleplon có thể gây đau đầu, ảo giác, có hành vi bất thường, nhầm lẫn, chóng mặt, mê sảng, trầm cảm, kích động, hay quên, khó khăn về trí nhớ, bất thường về giấc mơ, nhìn đôi, buồn nôn, tiêu chảy hay đau bụng, run yếu cơ, tư thế không vững vàng ổn định, dễ bị té ngã nhưng ít gặp và có mưc độ thấp hơn hai chất trên, thường gây buồn ngủ chóng mặt nhức đầu trong ngày hôm sau.
Mấy kết luận và vận dụng
Nhìn chung TNTHM chưa đạt kỳ vọng đặt ra lúc nghiên cứu: tuy mức độ gây lệ thuộc Thuốc có giảm hơn benzodiazepin nhưng do vẫn còn tính này nên vẫn bị xếp vào nhóm gây nghiện. Dù thời gian dùng Thuốc có loại đã lên tới 6 tuần (zolpidem), 5 tuần (eszopiclon) thậm chí trong một số nghiên cứu nhỏ trước đây (1991 - 1993) cho biết có thể dùng (zolpidem) tới 6 tháng mà chưa thấy tai biến, nhưng nhìn chung việc nghiên cứu về tính an toàn khi dùng dài hạn vẫn chưa có bằng chứng đầy đủ nên chưa có nước nào cho dùng lâu dài trong điều trị mất ngủ mạn. Thuốc dung nạp tốt ở người già nhưng lại gây suy giảm trí nhớ, nhầm lẫn, mất điều hòa dễ gây té gãy xương nên vẫn chưa hẳn là thứ ưu tiên chọn lựa cho người già.
Riêng về ADR tổng quát trên thần kinh thì TNTHM vẫn không khác lắm với benezodiazepin cũ. Cần tận dụng một số ưu điểm nhưng vẫn phải cảnh giác với những nhược điểm của nhóm Thuốc này.
Các nước có cách đánh giá và cách xử lý không hoàn toàn như nhau với các TNTHM: Zolpidem được FDA chấp nhận (2007) hiện được dùng tại nhiều nước kể cả nước ta. Ở Mỹ, PDA cho phép dùng điều trị ngắn hạn chứng mất ngủ trong 2 - 6 tuần; còn dùng điều trị “hội chứng chân không yên” hoặc kháng với Thuốc gây nôn, đôi khi còn dùng để giảm các kích thích sau khi dùng cocain, ecstasy tại các trung tâm cai nghiện (Mỹ). Các y văn hiện có trên thế giới đặc biệt ở Vương quốc Anh đều ghi nhận zolpidem có cải thiện đáng kể tình trạng chấn thương não và cũng được dùng để cải thiện các chấn thương não. Trong khi đó, Tổ chức Thực hành điều trị tốt (Australia) tháng 2/2008 lại đưa ra cảnh báo về việc gây ra trạng thái mộng du và chỉ cho phép dùng không quá 4 tuần với sự giám sát chặt chẽ. Zaleplon được coi như một Thuốc có triển vọng vì giống benzodiazepin về tính gây ngủ nhưng ít khi gây hội chứng lệ thuộc Thuốc dùng khá phổ biến ở Mỹ (biệt dược: sonata) song Canada lại cho ngưng dùng (biệt dược: stanoc) chưa rõ lý do vì sao? Cần nắm các thông tin này khi dùng Thuốc.
Tuy công thức cấu tạo không có nhóm chức benzodiazepin nên TNTHM đều xếp chung vào nhóm nonbenzodiazepin nhưng công thức từng Thuốc cụ thể thì khác nhau nhiều nên ngoài tính chất gây ngủ ra chúng còn khác nhau ngay cả việc tạo ra giấc ngủ cũng như khác nhau về các dược tính, dược động học và ADR khác, có khi sự khác nhau này khá xa. Khi dùng các Thuốc này phải xem xét thật cụ thể từng Thuốc một.
DS.CKII. BÙI VĂN UY