Valganciclovir là chất este L-valyl (tiền chất) của ganciclovir, sau khi uống nhanh chóng chuyển thành ganciclovir nhờ men esterase ở gan và ruột. Ganciclovir là chất đồng đẳng tổng hợp của 2'deoxyguanosine, ức chế sự sao chép virus Herpes ở in vitro và in vivo. Các virus nhạy cảm ở người bao gồm virus cự bào (HCMV), virus Herpes-simplex 1 và 2 (HSV-1 và HSV-2), virus Herpes người -6, -7 và -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), virus Epstein-Barr (EBV), virus varicella-zoster (VZV) và virus viêm gan B.
Ở các tế bào nhiễm virus cự bào, ganciclovir bước đầu được phosphoryl hóa thành ganciclovir monophosphate bởi men protein kinase UL 97 của virus. Sự phosphoryl hóa tiếp theo xảy ra nhờ một vài men kinase của tế bào để tạo nên ganciclovir triphosphate, sau này được chuyển hóa một cách từ từ bên trong tế bào. Người ta đã quan sát thấy sự chuyển hóa này xảy ra ở các tế bào nhiễm virus Herpes-simplex và virus cự bào với thời gian bán hủy cho từng loại tương ứng là 18 giờ và trong khoảng 6 đến 24 giờ sau khi ganciclovir đi ra ngoài tế bào. Do sự phosphoryl hóa phần lớn phụ thuộc vào men kinase của virus, do vậy sự phosphoryl hóa của ganciclovir xảy ra chủ yếu trong các tế bào bị nhiễm virus.
Hoạt tính kìm virus của ganciclovir là do ức chế sự tổng hợp DNA của virus bởi (a) sự ức chế cạnh tranh của sự hợp nhất deoxyguanosine triphosphate vào trong DNA bởi men virus polymerase DNA, và (b) sự hợp nhất ganciclovir triphosphate vào trong DNA của virus làm cho sự kéo dài chuỗi DNA của virus bị tiêu diệt hoặc bị hạn chế rất nhiều. Nồng độ ức chế IC50 chống virus điển hình đối với CMV in vitro nằm trong khoảng 0,08 μM (0,02 μg/ml) đến 14 μM (3,5 μg/ml).
Tác động chống virus trên lâm sàng của Valcyte được chứng minh trong điều trị bệnh nhân AIDS với chẩn đoán mới của viêm võng mạc do CMV (thử nghiệm lâm sàng WV 15376). Lượng virus CMV giảm từ 46% (32/69) bệnh nhân vào thời điểm bắt đầu nghiên cứu xuống còn 7% (4/55) bệnh nhân sau 4 tuần điều trị bằng Valcyte.
Các nghiên cứu trên lâm sàng của Valcyte được tiến hành ở những bệnh nhân bị AIDS và bị viêm võng mạc do CMV. Valcyte cũng cho thấy tính hiệu quả tương đương trong việc điều trị viêm võng mạc do CMV so với ganciclovir dạng tiêm.
Bệnh nhân mới được chẩn đoán viêm võng mạc do CMV được lựa chọn ngẫu nhiên trong nghiên cứu điều trị tạo đáp ứng với Valcyte hoặc ganciclovir dạng tiêm. Tỷ lệ bệnh nhân bị viêm võng mạc do CMV có diễn biến tốt tại tuần điều trị thứ 4 là như nhau ở cả hai nhóm điều trị.
Sau khi điều trị tạo đáp ứng, số bệnh nhân trong nghiên cứu này được điều trị duy trì với Valcyte với liều 900 mg hàng ngày. Thời gian trung bình từ lúc bắt đầu điều trị tới lúc bệnh tiến triển trong nhóm được điều trị tạo đáp ứng và điều trị duy trì với Valcyte là 226 (160) ngày và trong nhóm nhận điều trị cảm ứng với ganciclovir tiêm tĩnh mạch và điều trị duy trì với Valcyte là 219 ngày (125 ngày).
Dùng Valcyte cho phép nồng độ của ganciclovir trong cơ thể tương đương với nồng độ ganiciclovir đạt được với liều khuyến cáo của ganciclovir tiêm tĩnh mạch, nồng độ này có hiệu quả trong việc điều trị viêm võng mạc do CMV. Miền diện tích dưới đường cong AUC của ganciclovir cho thấy có liên quan đến thời gian diễn tiến của bệnh viêm võng mạc do CMV.
Một nghiên cứu lâm sàng so sánh theo phương pháp mù đôi tiến hành trên các bệnh nhân ghép tim, gan và thận có nguy cơ cao mắc CMV (D /R-) được điều trị Valcyte (900 mg dùng một lần hàng ngày) hoặc ganciclovir uống (1000 mg x 3 lần một ngày) bắt đầu từ trong vòng 10 ngày của ca ghép cho tới ngày thứ 100 sau ghép. Tỷ lệ mắc CMV (hội chứng CMV nhiễm tại tổ chức mô) trong vòng 6 tháng sau ghép là 12.1% ở nhóm điều trị Valcyte (n=239) so với 15.2% ở nhóm ganciclovir uống (n=125). Đa số các trường hợp xuất hiện sau khi ngừng liệu pháp dự phòng (sau ghép 100 ngày) ở nhóm dùng valganciclovir diễn ra muộn hơn so với nhóm dùng ganciclovir uống. Tỷ lệ thải ghép cấp tính trong vòng 6 tháng ở nhóm dùng valganciclovir là 29,7% so với 36.0% ở nhóm dùng ganciclovir uống.
Việc kéo dài liệu pháp dự phòng với Valcyte đến ngày thứ 200 sau ghép tạng đã khẳng định ưu thế so với liệu pháp dự phòng 100 ngày trong việc ngăn ngừa bệnh CMV trong vòng 12 tháng đầu sau ghép ở bệnh nhân ghép thận có nguy cơ cao.
Một nghiên cứu mù đôi có đối chứng giả dược được thực hiện trên 326 bệnh nhân ghép thận có nguy cơ cao mắc bệnh CMV (D /R-) để đánh giá tính hiệu quả và an toàn của việc kéo dài liệu pháp dự phòng bằng Valcyte từ 100 đến 200 ngày sau ghép tạng. Các bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên (tỷ lệ 1:1) uống viên nén Valcyte (900 mg ngày một lần) trong vòng 10 ngày của ca ghép cho đến ngày thứ 200 sau ghép tạng hoặc ngày thứ 100 sau ghép tạng và sau đó là 100 ngày dùng giả dược. Tỷ lệ bệnh nhân mắc bệnh CMV trong vòng 12 tháng đầu tiên sau ghép tạng được chỉ ra.
Tỷ lệ tạng ghép tồn tại vào thời điểm 12 tháng sau ghép là 98,1% (160/163) trong phác đồ 100 ngày và 98,2% (152/155) trong phác đồ 200 ngày. Tỷ lệ thải tạng ghép cấp tính được khẳng định bằng sinh thiết vào thời điểm 12 tháng sau ghép là 17,2% (28/163) trong phác đồ 100 ngày và 11,0% (17/155) trong phác đồ 200 ngày.
Tính đề kháng của virus với ganciclovir có thể xảy ra sau khi dùng lâu dài valganciclovir bởi sự đột biến ở gen kinase của virus (UL97) chịu trách nhiệm monophosphoryl hóa ganciclovir hoặc gen polymerase của virus (UL54). Virus có sự đột biến ở gen UL 97 kháng với ganciclovir đơn thuần, trong khi virus với sự đột biến ở gen UL 54 có thể có tính kháng chéo với các Thuốc chống virus khác tác dụng trên polymerase virus và ngược lại.
Phân tích kiểu gen của CMV trong các phân lập bạch cầu hạt đa nhân từ 148 bệnh nhân viêm võng mạc do CMV tham gia trong một nghiên cứu lâm sàng cho thấy 2.2%, 6.5%, 12.8% và 15.3% có sự đột biến gen UL 97 sau 3, 6, 12 và 18 tháng điều trị với valganciclovir.
Tình trạng kháng Thuốc được nghiên cứu qua phân tích kiểu gen của CMV trong các mẫu bạch cầu hạt đa nhân được thu thập i) tại ngày thứ 100 sau ghép (kết thúc đợt điều trị dự phòng dùng Thuốc nghiên cứu) và ii) trong các trường hợp nghi ngờ CMV trong vòng 6 tháng sau ghép. Với 245 bệnh nhân được chọn ngẫu nhiên điều trị valganciclovir, 198 mẫu được thu thập vào ngày thứ 100 sau ghép để kiểm tra và không thấy các đột biến kháng ganciclovir được ghi nhận. Trong khi đó có 2 trường hợp đột biến kháng ganciclovir được phát hiện từ 103 mẫu thử nghiệm (1,9%) ở các bệnh nhân nhóm ganciclovir uống.
Trong số 245 bệnh nhân chọn ngẫu nhiên dùng valganciclovir, các mẫu thử từ 50 bệnh nhân nghi ngờ CMV được xét nghiệm và không có trường hợp đột biến kháng Thuốc được ghi nhận. Trong số 125 bệnh nhân ở nhóm ganciclovir, các mẫu thử được lấy từ 29 bệnh nhân nghi ngờ CMV được xét nghiệm, hai trong số này cho thấy có đột biến kháng Thuốc, cho tỷ lệ kháng là 6,9%.
Tính an toàn và hiệu quả của Valcyte ở bệnh nhi còn chưa được xác lập qua các nghiên cứu lâm sàng thích hợp và được kiểm soát tốt.
Các đặc điểm dược động học và tính an toàn của bột pha dung dịch uống valganciclovir ở bệnh nhi đã được nghiên cứu trong 4 thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm nhãn mở pha I/II. Ba thử nghiệm lâm sàng thu nhận 109 bệnh nhi được ghép tạng cứng (tim: 12; thận: 59; thận gan: 1; gan: 37) cần được điều trị dự phòng nhiễm CMV, và nghiên cứu thứ 4 thu nhận 24 trẻ sơ sinh bị bệnh CMV toàn thân bẩm sinh. Các bệnh nhân có độ tuổi từ 8 ngày đến 16 tuổi được dùng liều đơn hoặc nhiều liều valganciclovir. Bệnh nhân được thu nhận vào các nghiên cứu đa trung tâm có thể được uống Thuốc tới ngày thứ 100 của liệu trình.
Một nghiên cứu thu nhận 20 bệnh nhân ghép gan có độ tuổi trung vị là 2 tuổi (6 tháng đến 16 tuổi), được uống 1 liều đơn valganciclovir hàng ngày trong 2 ngày liên tiếp. Một nghiên cứu thu nhận 26 bệnh nhân thận có độ tuổi trung vị là 12 tuổi (1 tuổi đến 16 tuổi), được uống nhiều liều valganciclovir mỗi ngày trong 2 ngày liên tiếp. Trong 2 nghiên cứu này, tác dụng bất lợi hay gặp nhất liên quan đến hệ dạ dày ruột, đặc biệt là nôn (bệnh nhân gan và thận), tiêu chảy (bệnh nhân thận) và buồn nôn (bệnh nhân thận).
Nghiên cứu thứ 3 trên bệnh nhân ghép tạng cứng bao gồm 63 bệnh nhân thận, gan hoặc tim có độ tuổi trung vị là 9 tuổi (4 tháng đến 16 tuổi), được uống nhiều liều valganciclovir cho tới 100 ngày. Các phản ứng bất lợi thường gặp trong nghiên cứu này là tiêu chảy, sốt, tăng huyết áp, nhiễm trùng đường hô hấp trên, nôn, thiếu máu, giảm bạch cầu, táo bón, buồn nôn, và thải tạng ghép. Không có báo cáo về bệnh CMV được ghi nhận trong quá trình nghiên cứu. Tuy nhiên, các hiện tượng CMV được báo cáo ở 7 bệnh nhân trong quá trình nghiên cứu, nhưng không có trường hợp nào trong số này đúng với định nghĩa bệnh CMV.
Trong một nghiên cứu trên trẻ sơ sinh, 24 trẻ sơ sinh có độ tuổi trung vị là 16,5 ngày tuổi (từ 8 đến 34 ngày tuổi) được dùng Thuốc kháng virus trong 6 tuần. Các phản ứng bất lợi thường gặp trong nghiên cứu này là giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu.
Các đặc tính dược động học của valganciclovir được đánh giá ở những bệnh nhân có huyết thanh dương tính với HIV và CMV, những bệnh nhân bị AIDS và viêm võng mạc do CMV và trên bệnh nhân ghép tạng.
Các thông số kiểm soát sự hiện diện của ganciclovir từ valganciclovir bao gồm khả dụng sinh học và chức năng thận. Độ khả dụng sinh học của ganciclovir từ valganciclovir tương đường nhau ở tất cả các nhóm bệnh nhân nghiên cứu. Sự hiện diện của ganciclovir trong toàn bộ cơ thể ở những người ghép tim, thận và gan tương đương nhau sau khi uống valganciclovir với các công thức điều trị phù hợp với tình trạng chức năng thận.
Valganciclovir là tiền chất của ganciclovir, được hấp thu tốt ở đường dạ dày ruột và nhanh chóng chuyển hóa ở thành ruột và gan thành ganciclovir. Độ khả dụng sinh học hoàn toàn của ganciclovir từ valganciclovir xấp xỉ 60%. Sự hiện diện của valganciclovir trên toàn cơ thể thấp và thoáng qua. Các giá trị AUC24 và Cmax xấp xỉ 1% và 3% của ganciclovir, tương ứng.
Sự tương quan giữa liều và AUC của ganciclovir sau khi dùng valganciclovir ở khoảng liều 450 tới 2625mg được thể hiện chỉ với điều kiện sau ăn. Khi valganciclovir được dùng cùng với thức ăn ở liều khuyến cáo 900 mg, cả hai giá trị AUC24 của ganciclovir và Cmax của ganciclovir đều tăng tương ứng là khoảng 30% và 14%. Do vậy người ta khuyến cáo rằng Valcyte nên được dùng chung với thức ăn (xem phần Liều lượng và cách dùng).
Do valganciclovir chuyển hóa nhanh thành ganciclovir, khả năng gắn kết với protein huyết tương của Valcyte không được xác định. Ganciclovir gắn kết với protein huyết tương khoảng 1-2% với nồng độ 0,5 và 51 μg/mL. Thể tích phân bố của ganciclovir ở trạng thái ổn định sau khi tiêm tĩnh mạch 0,680 ± 0,161 L/kg.
Valganciclovir được thủy phân nhanh chóng thành ganciclovir, không tìm thấy chất chuyển hóa nào khác. Không tìm thấy chất chuyển hóa sau khi uống ganciclovir được đánh dấu phóng xạ (liều đơn 1000 mg) giải thích cho khoảng hơn 1-2% hoạt tính phóng xạ xuất hiện trong phân hoặc nước tiểu.
Sau khi dùng Valcyte, ganciclovir được bài tiết qua thận là chủ yếu bởi sự lọc ở tiểu cầu thận và sự tiết ở ống thận. Độ thanh thải ở thận chiếm khoảng 81,5% ± 22% thanh thải toàn cơ thể của ganciclovir.
Chức năng thận giảm làm giảm độ thanh thải của ganciclovir từ valganciclovir và làm tăng tương ứng thời gian bán hủy pha cuối. Vì vậy, cần điều chỉnh liều ở những bệnh nhân suy thận (xem phần Các hướng dẫn liều dùng đặc biệt và Cảnh báo).
Dược động học của valganciclovir ở những bệnh nhân ghép gan ổn định được xác định trong một nghiên cứu mở, đánh giá chéo 4 phần (N = 28). Độ khả dụng sinh học tuyệt đối của ganciclovir từ valganciclovir, sau khi dùng liều đơn 900 mg valganciclovir sau khi ăn, đạt khoảng 60%, phù hợp với các chỉ số đánh giá ở những nhóm bệnh nhân khác. Giá trị AUC0-24 tương đương với nồng độ đạt được sau khi tiêm tĩnh mạch ganciclovir 5 mg/kg ở những bệnh nhân ghép gan.
Dược động học của ganciclovir đã được đánh giá sau khi uống valganciclovir trong ba nghiên cứu trong đó thu nhận 109 bệnh nhi ghép tạng cứng tuổi từ 4 tháng đến 16 tuổi (106 trong số 109 bệnh nhi đã được đánh giá về dược động học). Trong những nghiên cứu này, bệnh nhân được dùng ganciclovir đường tĩnh mạch để có độ hiện diện trong cơ thể tương đương với liều 5 mg/kg dùng đường tĩnh mạch ở người lớn (cân nặng cơ thể tạm coi là 70kg) và /hoặc uống valganciclovir để có độ hiện diện trong cơ thể tương đương với liều 900 mg ở người lớn.
Dược động học là tương tự nhau giữa các cơ quan và lứa tuổi. Mô hình dược động học theo nhóm dân số gợi ý rằng khả dụng sinh học đạt khoảng 60%. Độ thanh thải bị ảnh hưởng rõ rệt bởi cả diện tích bề mặt cơ thể lẫn chức năng thận. Độ thanh thải toàn bộ trung bình là 5,3 l/giờ (88,8 ml/phút) đối với bệnh nhân có độ thanh thải creatinine là 70,4 ml/phút.
Các chỉ số dược động học của ganciclovir đã được đánh giá trên 24 trẻ sơ sinh tuổi từ 8 ngày đến 34 ngày mắc bệnh CMV toàn thân bẩm sinh. Tất cả các bệnh nhân được dùng ganciclovir đường tĩnh mạch 6 mg/kg ngày hai lần. Sau đó, các bệnh nhân được điều trị bằng valganciclovir uống, với liều bột pha dung dịch uống valganciclovir từ 14 mg/kg đến 20 mg/kg ngày 2 lần. Một liều valganciclovir 16 mg/kg dưới dạng bột pha dung dịch uống valganciclovir cho nồng độ trong cơ thể tương đương với liều 6 mg/kg ganciclovir dùng đường tĩnh mạch ở trẻ sơ sinh, và cũng đạt được nồng độ ganciclovir trong cơ thể tương đương với liều 5mg/kg cho người lớn dùng đường tĩnh mạch.
Mô hình dược động học gợi ý rằng giá trị biểu kiến của độ thanh thải (L/giờ), thể tích phân bố (L), và độ khả dụng sinh học của ganciclovir ở trẻ sơ sinh tương ứng là 0,146 x cân nặng1,68, 1,15 x cân nặng, và 54%.
Tính sinh ung thư: Kết quả này phù hợp với nghiên cứu dương tính về tính gây ung thư ở chuột của ganciclovir. Valganciclovir, cũng giống như ganciclovir là chất gây ung thư tiềm ẩn.
Tính gây đột biến gen: Valganciclovir và ganciclovir là chất gây đột biến gen ở các tế bào lympho ở chuột và chất làm gãy gen ở các tế bào của động vật có vú.
Suy giảm khả năng sinh sản. Ganciclovir ảnh hưởng đến khả năng sinh sản và tính gây quái thai ở động vật.
Các nghiên cứu về độc tính sinh sản không nhắc lại với valganciclovir do khả năng chuyển thành ganciclovir nhanh và nhiều. Cảnh báo về độc tính lên khả năng sinh sản như nhau được áp dụng cho cả hai Thuốc (xem phần Cảnh báo).
Dựa vào các nghiên cứu trên động vật, tình trạng không sản sinh tinh trùng diễn ra khi nồng độ của ganciclovir trong cơ thể thấp hơn mức điều trị, cần lưu ý ganciclovir (và valganciclovir) có thể gây ức chế việc sản xuất tinh trùng ở người.
Tính gây quái thai. Ganciclovir gây quái thai ở động vật. Các nghiên cứu về độc tính sinh sản không nhắc lại với valganciclovir do khả năng chuyển thành ganciclovir nhanh và nhiều. Cảnh báo về độc tính lên khả năng sinh sản như nhau được áp dụng cho cả hai Thuốc (xem phần Cảnh báo).
Số liệu thu được khi sử dụng ở ex vivo mẫu nhau thai người cho thấy rằng ganciclovir qua được nhau thai và sự khuyếch tán đơn giản là cơ chế chủ yếu của sự vận chuyển. Sự vận chuyển không bão hòa ở khoảng nồng độ từ 1 đến 10 mg/ml và xảy ra bởi sự khuyếch tán thụ động.
Valcyte được chỉ định cho điều trị viêm võng mạc do virus cự bào (Cytomegalovirus-CMV) ở những bệnh nhân có hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải (AIDS).
Valcyte được chỉ định trong phòng các bệnh do virus cự bào (CMV) trên các bệnh nhân ghép tạng có nguy cơ nhiễm CMV.
Valcyte được dùng bằng đường uống và nên dùng cùng với thức ăn (xem Dược động học ở những đối tượng đặc biệt, và Hấp thu).
Valcyte được chuyển hóa nhanh và nhiều thành ganciclovir. Độ khả dụng sinh học của ganciclovir từ Valcyte lên tới gấp 10 lần từ viên nang ganciclovir, vì vậy liều lượng và cách dùng của viên nén hoặc bột pha dung dịch uống Valcyte được mô tả dưới đây nên được tuân thủ một cách chặt chẽ (xem phần Cảnh báo và Quá liều).
Nồng độ trong cơ thể của ganciclovir sau khi uống 900 mg bột pha dung dịch uống Valcyte tương đương với liều uống 900 mg Valcyte dưới dạng 2 viên nén 450mg.
Dụng cụ phân liều Thuốc uống có chia vạch từ 25 mg đến 500 mg được cung cấp cho bột để pha dung dịch uống. Nên sử dụng dụng cụ phân liều này để đong và uống Thuốc.
Với những bệnh nhân bị viêm võng mạc do CMV thể hoạt động, liều khuyến cáo là 900 mg hai lần trong 1 ngày trong 21 ngày. Liều khởi đầu kéo dài có thể làm tăng nguy cơ nhiễm độc tủy xương (xem phầnCảnh báo).
Sau điều trị khởi đầu, hoặc ở những bệnh nhân bị viêm võng mạc do CMV thể không hoạt động, liều khuyến cáo là 900 mg một lần mỗi ngày. Bệnh nhân có tình trạng viêm võng mạc xấu đi có thể dùng lại liều khởi đầu (xem Điều trị khởi đầu của viêm võng mạc do virus cự bào).
Với những bệnh nhân ghép nội tạng, liều khuyến cáo là 900 mg dùng 1 lần mỗi ngày, bắt đầu dùng trong vòng 10 ngày của ca ghép cho tới 200 ngày sau khi ghép.
Nên theo dõi cẩn thận nồng độ creatinine huyết thanh hoặc độ thanh thải creatinine. Cần điều chỉnh liều theo độ thanh thải creatinine theo bảng 3 & 4 dưới đây (xem phần Dược động học ở những đối tượng đặc biệt & Cảnh báo).
Những bệnh nhân giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính nặng, thiếu máu, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu
Giảm bạch cầu nặng, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm tiểu cầu và giảm toàn thể huyết cầu, ức chế tủy xương và thiếu máu bất sản đã được ghi nhận ở những bệnh nhân được điều trị với Valcyte (và ganciclovir). Vì vậy không nên bắt đầu điều trị nếu số lượng bạch cầu trung tính dưới 500 tế bào/μl hoặc số lượng tiểu cầu dưới 25000/μl hoặc hemoglobin dưới 8g/dl (xem phần Dược động học ở những đối tượng đặc biệt và Tác dụng ngoại ý).
Tính an toàn và hiệu quả của Valcyte ở bệnh nhi chưa được xác lập trong các thử nghiệm lâm sàng thích hợp và có kiểm soát tốt.
Ở bệnh nhi ghép tạng, từ 4 tháng tuổi đến 16 tuổi, có nguy cơ mắc bệnh do CMV, liều khuyến cáo một lần hàng ngày của Valcyte dựa trên diện tích da (BSA) và độ thanh thải creatinine (CrCl) được lấy từ công thức Schwartz, và được tính dựa vào biểu thức sau:
Liều cho bệnh nhi (mg) = 7 x BSA x CrCl (được tính theo công thức Schwartz). Nếu độ thanh thải Creatinine tính theo công thức Schwartz vượt quá 150 mL/phút/1,73m2, thì giá trị tối đa được sử dụng trong biểu thức là 150 mL/phút/1,73m2.
Tất cả các liều được tính toán nên vào được làm tròn đến khoảng phân liều 25 mg gần nhất để có thể đong và cấp phát được. Nếu liều tính được vượt quá 900 mg thì nên dùng liều cao nhất là 900 mg. Dung dịch uống là dạng bào chế được ưa thích hơn vì có thể sử dụng được liều tính theo công thức trên; tuy nhiên, có thể sử dụng viên nén Valcyte nếu liều tính theo công thức chênh lệch không quá 10% so với liều mà viên có thể cung cấp được. Ví dụ, nếu liều tính toán được nằm trong khoảng 405 mg và 495 mg, thì có thể dùng 1 viên 450mg. Ở trẻ mới sinh cho tới 3 tháng tuổi bị nhiễm CMV bẩm sinh toàn thân, liều khuyến cáo 2 lần mỗi ngày của dung dịch uống Valcyte được dựa trên cân nặng theo biểu thức sau:
Không nên bẻ hoặc nghiền nát viên Thuốc. Do Valcyte được coi là nguyên nhân gây quái thai và ung thư tiềm tàng ở người, nên thận trọng khi sử dụng viên Thuốc bị vỡ hoặc bột để pha hỗn dịch uống (xem phần Cảnh báo).
Tránh tiếp xúc trực tiếp viên Thuốc vỡ hoặc bị nghiền nát với da và niêm mạc. Nếu có sự tiếp xúc, rửa kỹ với xà phòng và nước, rửa mắt thật kỹ với nước sạch nếu không có nước vô trùng.
Trong các nghiên cứu ở động vật ganciclovir được phát hiện là chất gây đột biến gen, quái thai, giảm sinh tinh trùng và gây ung thư. Vì vậy Valcyte nên được cân nhắc là có tính gây quái thai và ung thư tiềm tàng ở người với khả năng gây khuyết tật ở trẻ sơ sinh và gây ung thư. Cũng cần cân nhắc rằng Valcyte ức chế tạm thời hoặc thường xuyên sự sinh tinh trùng (xem phần An toàn tiền lâm sàng, Sử dụng ở phụ nữ có thai và cho con bú và Tác dụng ngoại ý).
Giảm bạch cầu nặng, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm toàn thể huyết cầu, ức chế tủy xương và thiếu máu bất sản đã được ghi nhận ở những bệnh nhân được điều trị với Valcyte (và ganciclovir). Không nên bắt đầu điều trị nếu số bạch cầu trung tính dưới 500/μl hoặc số lượng tiểu cầu dưới 25000/μl hoặc hemoglobin dưới 8g/dl (xem phần Hướng dẫn sử dụng liều đặc biệt, Cảnh báo vàTác dụng ngoại ý).
Cần theo dõi số lượng tế bào máu toàn phần và số lượng tiểu cầu trong quá trình điều trị. Ở những bệnh nhân bị giảm bạch cầu nặng, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu và/hoặc giảm tiểu cầu, nên điều trị với các yếu tố làm tăng sự tạo huyết và/hoặc ngừng sử dụng Thuốc (xem phần Hướng dẫn sử dụng liều đặc biệt và Tác dụng ngoại ý).
Co giật đã được báo cáo ở những bệnh nhân đang dùng imipenem-cilastatin và ganciclovir. Valcyte không nên sử dụng đồng thời với imipenem-cilastatin trừ khi lợi ích sử dụng cao hơn hẳn các nguy cơ tiềm tàng (xem phần Tương tác).
Zidovudine và Valcyte đều có nguy cơ gây giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu. Một vài bệnh nhân không thể dung nạp đồng thời chế độ điều trị kết hợp với đủ liều (xem phần Tương tác).
Nồng độ huyết tương của didanosine có thể tăng khi dùng đồng thời với Valcyte; vì vậy, những bệnh nhân này nên được theo dõi chặt chẽ những độc tính của didanosine (xem phần Tương tác).
Dùng đồng thời với các Thuốc khác mà được biết là gây ức chế tủy hoặc suy thận với Valcyte có thể làm tăng độc tính (xem phần Tương tác).
Độ khả dụng sinh học của ganciclovir từ Valcyte cao gấp tới 10 lần từ viên nang ganciclovir. Viên nén Valcyte không được dùng thay thế cho viên nang ganciclovir trên cơ sở 1:1. Bệnh nhân chuyển điều trị từ viên nang ganciclovir nên cẩn thận tránh nguy cơ quá liều nếu họ dùng nhiều hơn số viên Valcyte được kê toa (xem phần Liều lượng và Cách dùng và Quá liều).
Tác động tới khả năng lái xe và vận hành máy móc: Co giật, buồn ngủ, chóng mặt, mất điều hòa vận động, và/hoặc lẫn lộn có thể xảy ra ở những bệnh nhân đang điều trị với Valcyte và/hoặc ganciclovir. Nếu chúng xảy ra, các tác dụng phụ này có thể ảnh hưởng đến các công việc đòi hỏi sự tỉnh táo bao gồm cả khả năng lái xe và vận hành máy móc của bệnh nhân.
Một người trưởng thành Tu vong do suy tủy nặng (bất sản tủy) sau một vài ngày dùng Thuốc với liều ít nhất gấp 10 lần liều khuyến cáo dành cho bệnh nhân suy thận (giảm độ thanh thải creatinine).
Cần lưu ý rằng dùng quá liều valganciclovir cũng có thể làm tăng độc tính ở thận (xem phần Cảnh báo và phần Liều lượng và cách dùng).
Thẩm phân máu và cân bằng nước cũng có thể có ích trong việc giảm nồng độ Thuốc trong huyết tương của bệnh nhân dùng quá liều valganciclovir (xem phần Dược động học ở những đối tượng đặc biệt).
Các báo cáo về quá liều với ganciclovir tiêm tĩnh mạch đã được thu thập từ các thử nghiệm lâm sàng và trong quá trình Thuốc lưu hành trên thị trường. Trong một số trường hợp, không có các tác dụng ngoại ý được báo cáo. Phần lớn các bệnh nhân có một số các tác dụng ngoại ý sau:
Độc tính về máu: giảm toàn thể huyết cầu, ức chế tủy xương, bất sản tủy, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu hạt.
Độc tính thận: làm nặng thêm tình trạng đái máu ở bệnh nhân có suy thận từ trước, suy thận cấp, creatinine tăng cao.
Valcyte được chống chỉ định ở những bệnh nhân có tính quá mẫn đã được biết với valganciclovir, ganciclovir hoặc với bất kỳ thành phần nào của Thuốc.
Do tính tương tự về cấu trúc hóa học của Valcyte và của aciclovir và valaciclovir, phản ứng quá mẫn chéo giữa những Thuốc này có thể xảy ra.
Các nghiên cứu về độc tính sinh sản chưa được đề cập với valganciclovir do sự chuyển hóa thành ganciclovir nhanh và nhiều. Ganciclovir làm giảm khả năng sinh sản và có tính gây quái thai ở động vật.
Những phụ nữ trong giai đoạn sinh đẻ nên được khuyên dùng các biện pháp Tr*nh th*i hữu hiệu trong khi điều trị. Những bệnh nhân nam nên được khuyên dùng các dụng cụ Tr*nh th*i trong khi và sau khi điều trị Valcyte ít nhất 90 ngày (xem phần An toàn tiền lâm sàng).
Độ an toàn của Valcyte khi sử dụng ở phụ nữ có thai chưa được chứng minh. Nên tránh sử dụng Valcyte ở phụ nữ có thai trừ khi các lợi ích cho mẹ hơn hẳn các nguy cơ tiềm tàng cho thai.
Sự phát triển trong thời kỳ chu sinh và sau khi sinh chưa được nghiên cứu với valganciclovir hoặc với ganciclovir nhưng khả năng ganciclovir được tiết qua sữa mẹ và gây các phản ứng phụ nghiêm trọng ở trẻ mới sinh không thể loại trừ. Vì vậy, quyết định ngừng điều trị hoặc ngừng cho con bú phải được cân nhắc vì lợi ích tiềm tàng của Valcyte cho bà mẹ đang cho bú.
Trong một thử nghiệm in-situ về tính thấm tại ruột ở chuột, không thấy có tương tác Thuốc của valaciclovir, didanosine, nelfinavir, cyclosporin, omeprazole và mycophenolate mofetil với valganciclovir.
Valcyte được chuyển hóa thành ganciclovir, do vậy các tương tác Thuốc của ganciclovir cũng được xét đến ở Valcyte.
Ganciclovir gắn kết với protein huyết tương 1-2% và tương tác Thuốc liên quan đến sự cạnh tranh vị trí gắn kết được loại trừ.
Co giật đã được báo cáo ở những bệnh nhân dùng đồng thời ganciclovir và imipenem-cilastatin. Các Thuốc này không nên dùng đồng thời trừ khi các lợi ích của Thuốc cao hơn hẳn các nguy cơ (xem Cảnh báo).
Probenecid được dùng cùng với ganciclovir dạng uống là giảm đáng kể độ thanh thải thận của ganciclovir (20%) dẫn tới làm tăng một cách đáng kể nồng độ ganciclovir (40%). Những thay đổi này phù hợp với cơ chế tương tác Thuốc có liên quan đến sự cạnh tranh bài tiết ở ống thận. Vì vậy những bệnh nhân dùng probenecid và Valcyte nên được theo dõi chặt chẽ về độc tính của ganciclovir.
Khi zidovudine được dùng cùng với ganciclovir dạng uống, AUC của zidovudine tăng với tỷ lệ nhỏ (17%), nhưng có ý nghĩa thống kê. Nồng độ ganciclovir cũng có khuynh hướng thấp hơn khi dùng với zidovudine, mặc dù không có ý nghĩa thống kê. Tuy nhiên, bởi vì cả zidovudine và ganciclovir có thể gây giảm bạch cầu trung tính và thiếu máu, một vài bệnh nhân có thể không dung nạp liệu pháp điều trị đồng thời với liều lượng đủ (xem phần Cảnh báo).
Nồng độ huyết tương của didanosine được ghi nhận là tăng liên tục khi dùng ganciclovir (cả đường tiêm tĩnh mạch và đường uống). Với liều ganciclovir đường uống là 3 và 6g/ngày, AUC cuía didanosine tăng từ 84-124%, và cũng giống như vậy, với liều tiêm tĩnh mạch 5 và 10 mg/kg/ngày, mức tăng AUC của didanosine từ 38-67% cũng được ghi nhận. Sự tăng này không thể giải thích bằng sự cạnh tranh bài tiết ở ống thận bởi vì có hiện tượng tăng tỷ lệ của didanosine được bài tiết. Sự tăng này có thể do tăng cả độ khả dụng sinh học và giảm chuyển hóa. Không có tác động đáng kể về mặt lâm sàng với nồng độ của ganciclovir. Tuy nhiên với hiện tượng tăng nồng độ huyết tương của didanosine do sự có mặt của ganciclovir, bệnh nhân nên được theo dõi chặt chẽ độc tính của didanosine (xem phần Cảnh báo).
Dựa vào kết quả từ nghiên cứu dùng liều đơn đường uống của mycophenolate mofetil (MMF) với liều được khuyến cáo và ganciclovir tiêm tĩnh mạch và các tác động đã biết của suy thận trên dược động học của MMF và ganciclovir, cần chú ý rằng dùng đồng thời 2 Thuốc này (có khả năng cạnh tranh sự bài tiết ở ống thận) sẽ làm tăng phenolic glucuronide của acid mycophenolic (MPAG) và nồng độ ganciclovir. Không có sự thay đổi nhiều về dược động học của mycophenolic acid (MPA) được dự tính trước và không cần điều chỉnh liều của MMF. Những bệnh nhân bị suy thận mà dùng cả MMF và ganciclovir, cần chú ý theo dõi liều khuyến cáo của ganciclovir bệnh nhân cần được theo dõi một cách cẩn thận.
Zalcitabine làm tăng AUC0-∞ của ganciclovir dạng uống khoảng13%. Không thấy sự thay đổi có ý nghĩa thống kê ở các thông số dược động học khác được đánh giá. Ngoài ra, không có những thay đổi liên quan về mặt lâm sàng về dược động học của zalcitabine khi có sự hiện diện của ganciclovir dạng uống mặc dù đã quan sát thấy có tăng nhẹ tỷ lệ đào thải.
Không thấy tương tác dược động học có ý nghĩa thống kê khi stavudine và ganciclovir dạng uống được dùng kết hợp.
Trimethoprim làm giảm có ý nghĩa thống kê độ thanh thải thận của ganciclovir dạng uống khoảng 16.3% và điều này kết hợp với sự giảm tỷ lệ bài tiết giai đoạn cuối có ý nghĩa thống kê và làm tăng tương ứng thời gian bán hủy khoảng 15%. Tuy nhiên, những thay đổi này dường như không đáng kể về mặt lâm sàng, vì AUC0-∞ và Cmax không bị ảnh hưởng. Sự thay đổi duy nhất có ý nghĩa thống kê ở các thông số dược động học của trimethoprim khi dùng chung với ganciclovir là tăng 12% Cmin. Tuy nhiên, điều này không có ý nghĩa đáng kể trên lâm sàng và không cần điều chỉnh liều.
Không có bằng chứng cho thấy ganciclovir tác động tới dược động học của cyclosporin dựa vào sự so sánh nồng độ thấp nhất của cyclosporin. Tuy nhiên, có một số bằng chứng về sự tăng giá trị tối đa của creatinine huyết thanh được quan sát sau khi bắt đầu điều trị với gancilovir.
Độc tính có thể tăng lên khi ganciclovir được dùng cùng với các Thuốc khác được biết là ức chế tủy xương hoặc kết hợp với suy thận (như là dapsone, pentamidine, flucytosine, vincristine, vinblastine, adriamycin, amphotericin B, chất tương tự nucleoside và hydroxyurea). Vì vậy những Thuốc này nên được cân nhắc khi dùng cùng với ganciclovir nếu lợi ích cao hơn hẳn các nguy cơ tiềm ẩn (xem Cảnh báo).
Valganciclovir là tiền chất của ganciclovir, được chuyển hóa nhanh chóng thành ganciclovir sau khi uống. Vì thế mà các tác dụng không mong muốn được biết khi dùng ganciclovir có thể được trông đợi xảy đến với Valcyte. Tất cả các tác dụng không mong muốn quan sát được trên các nghiên cứu lâm sàng với Valcyte đã được ghi nhận trước đây với ganciclovir.
Độ an toàn của valganciclovir và ganciclovir tiêm tĩnh mạch trong 28 ngày của một nghiên cứu ngẫu nhiên (21 ngày điều trị khởi đầu và 7 ngày điều trị duy trì) ở 79 bệnh nhân mỗi nhóm cho kết quả tương đương. Các tác dụng phụ được đề cập thường xuyên nhất là tiêu chảy, giảm bạch cầu trung tính và sốt. Nhiều bệnh nhân được báo cáo bị tiêu chảy, nấm miệng, đau đầu và mệt mỏi trong nhóm uống valganciclovir, buồn nôn và những tác dụng khác có liên quan đến vị trí tiêm trong nhóm điều trị bằng ganciclovir tiêm tĩnh mạch.
Các tác dụng phụ được đề cập thường xuyên nhất (% số bệnh nhân), bất kể mức độ nặng và mối liên quan với Thuốc dùng ở những bệnh nhân điều trị bằng Valcyte được báo cáo từ 2 thử nghiệm lâm sàng (n=370) là tiêu chảy (38%), sốt (26%), buồn nôn (25%), giảm bạch cầu trung tính (24%) và thiếu máu (22%). Phần lớn các tác dụng phụ ở mức độ nhẹ hoặc trung bình. Các phản ứng phụ thường gặp nhất (% số bệnh nhân), bất kể mức độ nặng được các nhà nghiên cứu coi là có liên quan (ít, có khả năng hoặc có thể) tới Valcyte là giảm bạch cầu trung tính (21%), thiếu máu (14%), tiêu chảy (13%) và buồn nôn (9%).
Bảng đưa ra các tác dụng ngoại ý bất kể mức độ nặng và mối liên quan với Thuốc dùng với tỷ lệ ≥ 5% từ các thử nghiệm lâm sàng (cho tới 28 ngày sau nghiên cứu điều trị) trong đó bệnh nhân ghép nội tạng được sử dụng valganciclovir (n=244) hoặc uống ganciclovir (n=126) bắt đầu trong vòng 10 ngày của ca ghép cho đến ngày thứ 100 sau khi ghép tạng. Các tác dụng phụ được đề cập thường xuyên nhất (% số bệnh nhân), bất kể mức độ nặng và mối liên quan với Thuốc dùng trên các bệnh nhân điều trị với Valcyte được báo cáo trong thử nghiệm lâm sàng này (n=244) bao gồm tiêu chảy (30%), run (28%), thải trừ mảnh ghép (24%), buồn nôn (23%), đau đầu (22%), phù chân (21%), táo bón (20%), đau lưng (20%), mất ngủ (20%), cao huyết áp (18%) và nôn (16%). Những phản ứng này cũng được ghi nhận ở ganciclovir với tỷ lệ tương đương. Phần lớn các tác dụng phụ ở mức độ nhẹ hoặc trung bình.
Những biểu hiện ghi nhận được trong các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân ghép cơ quan không gặp trong các thử nghiệm trong các nghiên cứu lâm sàng bệnh võng mạc do CMV với tỷ lệ ≥ 2% bao gồm tăng huyết áp (18%), creatinine máu tăng (10%), rối loạn chuyển hóa - ví dụ tăng ka li máu (14%) và bất thường chức năng gan (9%). Những phản ứng này xảy ra với tỷ lệ giống như với ganciclovir đường uống và có thể được xem như là biểu hiện của quá trình diễn tiến bệnh.
Phần lớn tần số các tác dụng ngoại ý (% bệnh nhân), bất kể mức độ nặng được xem là có liên quan (rất ít, có thể, hoặc chắc chắn) với Valcyte, được các nhà nghiên cứu ghi nhận trên các bệnh nhân ghép tạng là giảm bạch cầu (9%), tiêu chảy (7%), buồn nôn (6%), giảm bạch cầu trung tính (5%).
Các phản ứng ngoại ý được coi là có liên quan đến việc dùng Valcyte được báo cáo từ 3 thử nghiệm lâm sàng (n=614) với tần suất dưới 5% và không được đề cập đến trong hai bảng trên, được liệt kê dưới đây:
Giảm bạch cầu trung tính nặng (< 500 ANC/μl) gặp thường xuyên hơn ở bệnh nhân võng mạc do CMV (16%) điều trị với valganciclovir so với các bệnh nhân ghép tạng dùng valganciclovir (5%) hoặc bệnh nhân dùng ganciclovir uống (3%) cho tới ngày thứ 100 sau khi ghép tạng. Hiện tượng tăng creatinine huyết gặp nhiều hơn ở các bệnh nhân ghép tạng được điều trị cho đến ngày thứ 100 sau khi ghép tạng bằng cả valganciclovir và ganciclovir uống so với các bệnh nhân viêm võng mạc do CMV. Suy thận là biểu hiện thường gặp hơn ở các bệnh nhân ghép tạng. Dữ liệu an toàn của Valcyte không thay đổi khi kéo dài liều phòng ngừa cho tới ngày thứ 200 sau khi ghép tạng ở bệnh nhân ghép thận có nguy cơ cao.
Valcyte được chuyển hóa nhanh thành ganciclovir. Các tác dụng phụ được báo cáo với ganciclovir, và không được đề cập ở trên, được liệt kê dưới đây:
- Rối loạn hệ tiêu hóa: chướng bụng, viêm đường mật, khó tiêu, khó nuốt, ợ hơi, viêm thực quản, đại tiện không tự chủ, đầy hơi, viêm dạ dày, rối loạn tiêu hóa, chảy máu đường tiêu hóa, loét miệng, viêm tụy, rối loạn tại lưỡi.
- Toàn thân: các rối loạn chung: cổ chướng, suy nhược, nhiễm vi khuẩn, nấm và virus, chảy máu, mệt mỏi, rối loạn niêm mạc, đau, phản ứng nhạy cảm với ánh sáng, rét run, nhiễm khuẩn.
- Rối loạn hệ thần kinh trung ương và ngoại vi: mộng mị, quên, lo lắng, mất điều hòa, hôn mê, khô miệng, rối loạn cảm xúc, hội chứng tăng vận động, tăng trương lực cơ, giảm T*nh d*c, múa giật, căng thẳng, buồn ngủ, suy nghĩ bất thường.
- Rối loạn chuyển hóa và dinh dưỡng: alkaline phosphatase máu tăng, creatine phosphokinase máu tăng, glucose máu giảm, lactic dehydrogenase máu tăng, đái tháo đường, hạ protein máu.
- Các giác quan: giảm thị lực, mù, đau tai, chảy máu mắt, đau mắt, điếc, thiên đầu thống, rối loạn vị giác, viêm xoang, bất thường về thị giác, rối loạn thủy tinh thể.
- Hệ máu và hạch bạch huyết: chứng tăng bạch cầu ưa acid, chứng tăng bạch cầu, bệnh hạch bạch huyết, phì đại lách.
- Rối loạn hệ tim mạch: loạn nhịp tim (bao gồm loạn nhịp thất), đau nửa đầu, viêm tĩnh mạch, nhịp tim nhanh, viêm tĩnh mạch huyết khối, giãn mạch.
Valcyte được nghiên cứu trong 109 bệnh nhi ghép tạng cứng có nguy cơ mắc bệnh do CMV (từ 4 tháng tuổi đến 16 tuổi) và 24 trẻ sơ sinh bị nhiễm CMV toàn thân bẩm sinh (từ 8 đến 34 ngày tuổi), với sự hiện diện của ganciclovir trong cơ thể từ 2 đến 100 ngày. Mô tả tổng thể về độ an toàn ở các bệnh nhi cũng tương tự như ở bệnh nhân người lớn. Tuy nhiên, tỷ lệ các tác dụng bất lợi nhất định, chẳng hạn như, nhưng không giới hạn, nhiễm trùng đường hô hấp trên, sốt và viêm mũi họng, có thể là đặc trưng của nhóm bệnh nhi, đã được báo cáo với tỷ lệ khá cao ở bệnh nhi so với ở bệnh nhân người lớn (xem phầnHiệu quả/Các nghiên cứu lâm sàng).
Các báo cáo tự phát về các tác dụng phụ sau khi lưu hành với ganciclovir tiêm tĩnh mạch và ganciclovir dạng uống không được đề cập trong bất kỳ phần nào trên đây và không loại trừ được mối liên quan với dùng Thuốc được liệt kê dưới đây. Do Valcyte được chuyển hóa nhanh và nhiều thành ganciclovir, các tác dụng phụ đó cũng có thể xảy ra với Valcyte.
Các tác dụng phụ được báo cáo trong giai đoạn lưu hành trên thị trường phù hợp với những biểu hiện gặp trong các thử nghiệm lâm sàng với Valcyte và ganciclovir.
Chủ đề liên quan:
bên dòng sông mẹ cà phê làm khởi phát cơn đau nửa đầu cách cách tăng cân nhanh cơn đau cơn đau nửa đầu đau nửa đầu điều trị dòng sông giúp nhau đi qua lỗi lầm khởi phát làm sao lỗi lầm nơi đầu sóng nửa đầu tăng cân tăng cân nhanh tổ quốc tổ quốc nơi đầu sóng trị viêm