Thiếu hụt miễn dịch tiên phát

Thiếu hụt kháng thể tiên phát

Chẩn đoán thiếu hụt kháng thể tiên phát ở trẻ em

Thiếu hụt khả năng sinh tổng hợp kháng thể có thể xảy ra ở khía cạnh số lượng hoặc chất lượng: thiếu hụt về số lượng có thể xảy ra cho tất cả các lớp kháng thể (thiếu hụt toàn phần) hoặc chỉ một lớp hoặc tiểu lớp (thiếu hụt chọn lọc). Thiếu hụt kháng thể có thể gặp cả ở trẻ em lẫn người lớn; tuy nhiên, các kiểu thiếu hụt ở hai lứa tuổi này thường không giống nhau và do đó không được trình bày chung với nhau.

Bảng. Phân loại thiếu hụt kháng thể tiên phát.

Việc khai thác tiền sử kỹ có thể giúp chúng ta phân biệt những thể thiếu hụt miễn dịch tiên phát hiếm gặp với những nguyên nhân thường gặp của nhiễm trùng làûp đi làûp lại. Ví dụ, xơ hóa nang hoặc dị vật đường thở là nguyên nhân thường gặp của nhiễm trùng hô hấp ở trẻ con.

Thông tin do khai thác tiền sử: nhiễm trùng làûp đi làûp lại ở đường hô hấp xảy ra trên hầu hết bệnh nhân thiếu hụt miễn dịch. Nhiều bệnh nhân có nhiễm trùng da (nhọt, ép xe, viêm mô tế bào), viêm màng não hoặc viêm khớp. Vi sinh vật thường hay gây nhiễm trùng nhất trong thiếu hụt miễn dịch là các vi khuẩn sinh mủ như tụ cầu, hemophilus influenzae và streptococcus pneumoniae. Nhìn chung, những bệnh nhân này thường không dễ bị nhiễm nấm hoặc virus vì miễn dịch tế bào vẫn được bảo tồn, tuy nhiên ngoại lệ vẫn có thể xảy ra.

Đối với những trường hợp thiếu hụt kháng thể bẩm sinh, nhiễm trùng tái đi tái lại bắt đầu xuất hiện trong khoảng thời gian từ tháng thứ 4 đến 2 tuổi còn thời gian trưåïc đó nhờ có kháng thể từ mẹ truyền sang nên trẻ không mắc bệnh.

Việc nghiên cứu tiền sử gia đình đôi lúc cũng tỏ ra có giá trị chẩn đoán đối với một số bệnh có tính di truyền. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng hiện nay số con cái trong mỗi gia đình bị giảm đi trong một số quốc gia vì thế mà một tiền sử gia đình âm tính không loại trừ được khả năng của một bệnh di truyền.

Thông tin thu được qua thăm khám: Rất hiếm khi có triệu chứng thực thể mang tính chẩn đoán đối với bệnh thiếu hụt kháng thể mặc dù thăm khám có thể giúp tìm thấy hậu quả của các nhiễm trùng trầm trọng trước đó, ví dụ như màng nhĩ thủng, dãn phế quản, v.v... Một hình ảnh thường gặp là chậm phát triển.

Hình. Tương quan giữa thiếu hụt miễn dịch với các loại vi sinh vật gây bệnh.

Hình. Nồng độ immunoglobulin theo tuổi.

IgG truyền từ mẹ sang hầu như biến mất vào tháng thứ 6. Khi trẻ chủ động tổng hợp IgG, số lượng tăng rất chậm nên ta có thể thấy hình ảnh máng xối vào giữa tháng thứ 3 và tháng thứ 6 đối với IgG toàn phần.

Xét nghiệm cận lâm sàng rất cần thiết cho chẩn đoán. Định lượng các Ig huyết thanh sẽ cho hình ảnh bệnh lý khá rõ. Rất ít khi gặp trường hợp thiếu hoàn toàn Ig, ngay cả trong những trường hợp trầm trọng thì vẫn còn phát hiện được một lượng nhỏ IgG và IgM.

So với định lượng Ig toàn phần thì đánh giá khả năng sản xuất kháng thể của bệnh nhân cho chỉ dẫn tốt hơn về khả năng nhiễm trùng của bệnh nhân. Một số cá thể cho thấy mất khả năng tạo kháng thể đặc hiệu sau khi tiêm chủng trong khi lượng Ig huyết thanh vẫn bình thường. Các xét nghiệm về chức năng kháng thể bao gồm: (1) phát hiện hoạt tính tự nhiên của kháng thể; và (2) đáp ứng với tiêu chuẩn thử nghiệm.

Ngoài ra người ta còn đếm số lượng tế bào B lưu động qua phát hiện phân tử Ig trên bề mặt tế bào này (sIg). Trong máu bình thường, số tế bào sIg chiếm khoảng 5-15% tổng số lymphô. Sự vắng mặt của tế bào B trên một bệnh nhân thiếu hụt kháng thể giúp phân biệt bệnh giảm Ig máu liên quan giới tính ở trẻ con với các nguyên nhân khác của thiếu hụt kháng thể tiên phát là các bệnh mà trong đó số lượng tế bào B vẫn bình thường hoặc có giảm nhưng không mất hẳn.

Nguyên nhân chính của thiếu hụt kháng thể tiên phát ở trẻ em

Giảm Ig máu thoáng qua ở trẻ em.

IgG mẹ được truyền chủ động qua nhau thai đến tuần hoàn phôi bắt đầu từ tháng thứ tư của thai kỳ và lượng truyền này đạt tối đa vào 2 tháng cuối. Khi mới sinh trẻ có một lượng IgG ít nhất là bằng lượng của mẹ đã truyền sang. Sau đó lượng IgG mẹ thoái hóa sẽ được thay thế bằng sự sinh tổng hợp IgG của cơ thể con, nhưng vì trẻ không tổng hợp ngay được một lượng lớn nên ở giữa tháng thứ 3 và tháng thứ 6 xuất hiện một thời kỳ “giảm Ig máu S*nh l*”. Trẻ bình thường thì không dễ bị nhiễm trùng trong thời kỳ này vì kháng thể có chức năng hoạt động tốt dù số lượng IgG có giảm sút; hơn nữa, chức năng tế bào T vẫn còn nguyên vẹn. Tuy vậy, sự giảm IgG có thể nặng hơn nếu lượng IgG nhận từ mẹ còn ít như trong trường hợp đẻ non chẳng hạn.

Giảm Ig máu thoáng qua cũng xảy ra khi đứa trẻ chậm tổng hợp IgG cho cơ thể, trong khi lượng IgG mẹ tiếp tục giảm, lúc đó trẻ có thể bị nhiễm trùng sinh mủ tái đi tái lại. Điều quan trọng là cần phân biệt bệnh cảnh này với bệnh lý thiếu hụt kháng thể thật sự vì việc điều trị chúng không giống nhau. Trong đa số các trường hợp, trẻ vẫn khỏe và không cần điều trị đặc hiệu. Nếu có nhiễm trùng nặng cần bổ sung Ig để đề phòng Tu vong. Điều trị có thể kéo dài 1-2 năm hoặc cho đến khi cơ thể sinh tổng hợp đủ IgG.

Giảm Ig liên quan giới tính ở trẻ em (bệnh Bruton).

Trẻ nam mắc bệnh này thường có nhiễm trùng sinh mủ lặp đi lặp lại vào khoảng tuổi 4 tháng đến 2 năm. Vùng và cơ quan bị nhiễm trùng cũng giống như trong những trường hợp thiếu hụt kháng thể khác.

Trên đa số thường hoặc thậm chí còn tăng. Không tìm thấy tương bào trong tủy xương, hạch bạch huyết hay đường tiêu hóa. Tất cả những điều này nói lên tình trạng thiếu hụt một “vi môi trường” cần thiết cho sự hình thành tế bào B, mặc dù cơ chế chính xác vẫn chưa được rõ.

Hình. Sơ đồ minh họa các bước trưởng thành của tế bào B và các vị trí mà thiếu hụt kháng thể có thể xảy ra.

Chẩn đoán dựa vào nồng độ rất thấp của tất cả các lớp Ig trong huyết thanh, vắng mặt tế bào B lưu động và tiền sử mắc bệnh của những trẻ nam khác trong dòng họ. Tuy nhiên, cũng có khi yếu tố di truyền không rõ ràng. Gen bị tổn thương hiện nay đã được xác nhận là nằm trên đoạn gần của cánh dài của nhiễm sắc thể X. Điều trị bao gồm liệu pháp bù đắp Ig cho trẻ bệnh, hoặc xử lý gen cho bào thai vì hiện nay việc chẩn đoán bệnh trước khi sinh là việc hoàn toàn có thể thực hiện được.

Thiếu hụt miễn dịch biến đổi thường gặp (common variable immunodeficieny, CVI).

Thuật ngữ này dùng để chỉ một nhóm bệnh thiếu hụt miễn dịch khá đa dạng xuất hiện ở trẻ con hoặc người lớn. Tuy nhiên, đa số bệnh nhân được chẩn đoán trước tuổi trưởng thành.

Thiếu hụt IgA chọn lọc.

Đây là thiếu hụt tiên phát thường gặp nhất đối với miễn dịch đặc hiệu, chiếm tỉ lệ trong nhân dân là 1/700 ở Anh. Bệnh có thể xuất hiện ở bất cứ lứa tuổi nào và được đặc trưng bởi nồng độ IgA huyết thanh rất thấp trong khi nồng độ IgM và IgG vẫn bình thường. Nhiều người bị thiếu hụt IgA vẫn sống khỏe mạnh bình thường và ta chỉ tình cờ phát hiện trong những đợt kiểm tra máu định kỳ. Tuy nhiên nhìn chung thì người thiếu hụt IgA vẫn có một số biểu hiện lâm sàng bất thường và rất đa dạng.

Hình. Những rối loạn thường đi kèm với thiếu hụt IgA.

Trên khoảng 1/3 số người bị thiếu hụt IgA, người ta phát hiện thấy có kháng thể kháng IgA. Một số trong nhóm này xuất hiện phản ứng không may khi được truyền máu hoặc plasma do đó chúng ta cần xem việc định lượng IgA như một việc thường quy khi theo dõi phản ứng truyền máu.

Thiếu hụt tiểu lớp IgG.

Thiếu hụt một hay nhiều tiểu lớp IgG là điều thường hay bị bỏ qua bởi vì nồng độ tương đối cao của IgG1 (khoảng 70%) có thể che lấp sự thiếu hụt các tiểu lớp khác và ta vẫn đo được một nồng độ IgG gần như bình thường.

Tất cả các trường hợp thiếu hụt tiểu lớp của IgG đều dễ gây ra nhiễm trùng hô hấp. Tuy nhiên hoạt tính kháng thể chủ yếu có thể tập trung vào một tiểu lớp nào đó. Ví dụ, IgG2 chiếm ưu thế trong đáp ứng kháng thể chống các kháng nguyên polysaccharid của Streptococcus pneumoniae và Haemophilus influenzae, do đó nếu thiếu hụt IgG2 thì dễ gây ra nhiễm trùng đường hô hấp lập đi lập lại, nhiễm trùng huyết hoặc viêm màng não do pneumococcus. Ngoài ra, chúng ta cần phải lưu ý thêm rằng, một đáp ứng tạo IgG1 sau khi gây miễn dịch không loại trừ sự thiếu hụt IgG2.

Thiếu hụt IgG2 có thể xảy ra kèm với thiếu hụt IgA và IgG4. Những người bị thiếu hụt kết hợp này dễ dàng mắc bệnh phổi hơn là chỉ bị thiếu hụt một mình IgA. Thiếu hụt IgG1 và IgG3 thường hay phối hợp với nhau và gây ra đáp ứng miễn dịch yếu đối với kháng nguyên có bản chất protein như kháng nguyên trong vi khuẩn bạch hầu hoặc uốn ván.

Cũng có khi người ta ghi nhận sự phối hợp bất thường giữa thiếu hụt các tiểu lớp IgG với bệnh cảnh trông có vẻ như không có liên quan như động kinh trẻ con, tuy nhiên sự liên hệ này có tính nhân qủa không thì chưa được rõ.

Chẩn đoán phân biệt

Triệu chứng chủ yếu của thiếu hụt miễn dịch là nhiễm trùng tái phát luôn, nhưng thiếu hụt kháng thể tiên phát là bệnh hiếm gặp do đó mà chẩn đoán phân biệt không dễ dàng. Nếu nhiễm trùng tái phát ở một vị trí duy nhất thì nguyên nhân có lẽ chỉ khu trú tại chỗ. Ví dụ, viêm màng não tái đi tái lại thường là do sự thông thương giữa xoang với dịch não tủy, trong lúc đó viêm phổi tái đi tái lại thì có thể do xơ hóa nang hoặc dị vật đường thở.

Giảm gammaglobulin máu thứ phát có thể xảy ra sau nhiều rối loạn khác nhau và nhiều sách giáo khoa đã liệt kê ra một bảng danh mục về nguyên nhân khá dài. Tuy nhiên, đứng trên quan điểm thực hành, bảng liệt kê này tỏ ra chẳng giúp ích gì nhiều. Ví dụ, mặc dù hội chứng thận hư tương đối thường gặp ở trẻ con (so với thiếu hụt miễn dịch tiên phát) và chắc chắn gây ra hàm lượng Ig thấp cho bệnh nhân, nhưng nhiễm trùng tái đi tái lại không phải là một vấn đề trầm trọng ở đây.

Biến chứng của thiếu hụt kháng thể

Bệnh nhân thiếu hụt miễn dịch dễ mắc khá nhiều kiểu biến chứng: Nhiễm trùng mạn tính đường hô hấp dẫn đến viêm mạn tính ở tai giữa, viêm xoang, dãn phế quản, xơ hóa phổi và cuối cùng là tâm phế mạn.

Bệnh tiêu hóa nhẹ xảy ra ở 2/3 số bệnh nhân người lớn bị thiếu hụt kháng thể. Hội chứng giống thiếu máu ác tính tương đối phổ biến và khác với thiếu máu ác tính cổ điển ở chỗ không có kháng thể kháng tế bào thành dạ dày và kháng yếu tố nội; viêm dạ dày teo đét xảy ra trên toàn bộ dạ dày không ngoại trừ vùng hang vị và lượng gastrin huyết thanh thấp hơn. Triệu chứng ỉa chảy có kèm hoặc không kèm kém hấp thu xảy ra là do nhiễm giardia lamblia, vi khuẩn này phát triển mạnh trong ruột non hoặc do nhiễm trùng dai dẳng crytosporidum, campylobacter, rotavirus hoặc enterovirus. Trên một số người lớn có thiếu hụt miễn dịch biến đổi thường gặp, có thể có tăng sinh tổ chức lympho đường tiêu hóa. Sự tăng sinh này lành tính mặc dù đôi khi chỗ tăng sinh lớn đến mức có thể gây tắc ruột. Viêm đường mật mãn tính có thể xảy ra do nhiễm trùng ngược dòng ở đường mật: một số trường hợp có thể dẫn đến xơ gan.

Bệnh lý khớp có thể gặp trên khoảng 12% các trường hợp thiếu hụt kháng thể. Viêm khớp nhiễm trùng mà đặc biệt là do Mycoplasma hoặc ureaplasma cần phải loại trừ. Một số bệnh nhân bị viêm đa khớp mãn tính ở các khớp lớn, một số khác bị viêm một khớp không đặc hiệu và một số thiểu số bị thấp khớp đặc hiệu với viêm khớp loét và hạt thấp dưới da nhưng không có yếu tố thấp. Theo kinh nghiệm thì khó mà chẩn đoán nhầm bệnh nhân thiếu hụt kháng thể với bệnh Still hoặc viêm khớp dạng thấp.

Nhiễm trùng virus ở hệ thần kinh trung ương hiếm gặp trong CVI, nhưng những trẻ bị giảm gammaglobulin huyết liên quan giới tính thì dễ nhiễm virus ECHO mạn tính. Điều này có thể gây ra viêm não-màng não nặng và dai dẳng, đôi khi có hội chứng giống viêm da cơ. Bệnh này thường dẫn đến Tu vong mặc dù có điều trị bằng liệu pháp truyền Ig.

Bệnh nhân thiếu hụt miễn dịch thể và hoặc tế bào có tăng khả năng mắc bệnh ác tính từ 10 đến 200 lần. Đa số các u có nguồn gốc lympho-lưới, mặc dù cũng có khi gặp u dạ dày sau khi có viêm dạ dày thể teo đét.

Điều trị thiếu hụt kháng thể

Chẩn đoán trước là điều cần thiết để hạ thấp tỉ lệ biến chứng.

Liệu pháp thay thế Ig là điều cần thiết cho bệnh nhân thiếu hụt kháng thể. Hiện nay trên thị trường luôn sẵn có các chế phẩm Ig tiêm bắp.

Người ta thường sản xuất các chế phẩm này từ huyết thanh của máu nhiều người cho trộn lại sản phẩm được khử trùng đối với các virus truyền theo đường máu, nhất là HIV. Chất chiếm đa số trong sản phẩm là IgG và hoạt tính kháng thể là hoạt tính của huyết thanh trộn lẫn. Các chế phẩm kiếu này thường không bao giờ người ta tiêm tĩnh mạch. Liều Ig phụ thuộc vào trọng lượng của bệnh nhân. Bệnh nhân mới được chẩn đoán nên cho 50mg/kg trọng lượng/ngày trong 5 ngày, sau đó 25mg/kg/tuần.

Có điều cần lưu ý là việc tiêm bắp Ig có nhiều nhược điểm. Nhược điểm lớn nhất là khoảng 20% người dùng bị phản ứng toàn thân. Phản ứng xảy ra trong vòng vài phút sau khi tiêm giống như một phản ứng phản vệ cổ điển tức là gây ra do sự kết tập IgG làm hoạt hóa bổ thể và tấn công tế bào mast gây mất hạt. Tác dụng phụ tại chỗ bao gồm đau, tổn thương dây thần kinh và hình thành các áp xe vô trùng. Ngoài ra, sự hấp thụ Ig theo đường tiêm bắp rất thay đổi và có liên quan đến số lượng tiêm vào. Do đó trong liệu pháp này không nên để lượng IgG huyết thanh vượt quá 2-3g/l.

Các sản phẩm Ig tiêm tĩnh mạch hiện nay trên thị trường có nhiều ưu điểm: (1) có thể cho liều lớn hơn do đó nồng độ IgG huyết thanh có thể đạt mức cao hơn; (2) truyền tĩnh mạch ít gây đau và không cần phải tiêm nhiều lần; (3) ít gặp phản ứng phụ. Như vậy ta có thể thấy rằng việc điều trị có thể tiến hành ở nhà như trong trường hợp điều trị bệnh ưa chảy máu bằng truyền yếu tố VIII.

Hiệu quả của Ig tĩnh mạch trong việc làm giảm tần số và độ trầm trọng của nhiễm trùng phụ thuộc vào liều sử dụng. Cho liều 0,4g/kg cân nặng mỗi 3-4 tuần có thể giúp để đạt nồng độ IgG huyết thanh 5g/l sau 3-6 tháng. Nhược điểm chính của Ig tĩnh mạch là có thể truyền bệnh viêm gan không-A không-B, và giá thành tương đối đắt.

Các phương tiện điều trị chung bao gồm phát hiện và chẩn đoán sớm các trường hợp bệnh mới. Cần phải phân biệt một số bệnh cảnh dễ nhầm với biến chứng của giảm gammaglobulin huyết như dị vật đường thở có thể bị bỏ qua trên trẻ thiếu hụt kháng thể có triệu chứng đường hô hấp. Bệnh nhân thiếu hụt kháng thể cho đáp ứng nhanh với kháng sinh thích hợp nhưng chúng ta không nên dùng kháng sinh trước 10-14 ngày.

Thiếu hụt miễn dịch tế bào tiên phát

Các kiểu thiếu hụt

Thiếu hụt chức năng tế bào T đơn thuần hiếm gặp: thông thường, suy giảm tính miễn dịch của tế bào T thường đi kèm với các bất thường của chức năng tế bào B, nói lên sự tương tác tế bào T-B cần thiết cho sự sinh tổng hợp kháng thể đối với hầu hết kháng nguyên. Khác với thiếu hụt kháng thể, suy giảm miễn dịch tế bào xuất hiện trong vòng 6 tháng đầu của trẻ. Ví dụ, vào tháng thứ ba và thứ tư, hội chứng DiGeorge có thể xuất hiện với các triệu chứng nặng nề như co giật, dị tật đường tim mạch chứ không phải do nhiễm trùng.

Hình. Sơ đồ các giai đoạn trưởng thành tế bào T và những vị trí mà thiếu hụt miễn dịch tế bào có thể xảy ra.

Trên một số trẻ người ta thấy có hiện tượng mất chức năng của tế bào B lẫn tế bào T, đó là thiếu hụt miễn dịch kết hợp nặng (severe combined immunodeficiency, SCID). SCID có nhiều biến thể khác nhau được phân biệt dựa trên sự thiếu hụt enzym, cách thức di truyền và mức độ sai sót trong biệt hóa. Những trẻ mắc hội chứng này hầu như đều có triệu chứng đi chảy mạn tính và không phát triển trong những tuần tuổi đầu tiên. Người ta chỉ lưu ý đến bệnh khi thấy trẻ có nhiều đợt “ viêm dạ dày - ruột”. Ghép tủy tỏ ra có hiệu quả trong việc điều chỉnh khiếm khuyết miễn dịch trong trường hợp này. Chúng ta cần lưu ý rằng những bất thường về enzym của con đường chuyển hóa purine (ví dụ như adenosine deaminase, purine nucleoside phosphorilase) cũng thể hiện thành thiếu hụt miễn dịch do các chất chuyển hóa độc hại tích tụ trong tế bào T và B. Thiếu hụt adenosine deaminase có thể kết hợp với thiếu gammaglobulin máu thoáng qua ở trẻ con.

Xử trí thiếu hụt miễn dịch tế bào

Phát hiện sớm là điều cực kỳ thiết yếu. Phòng ngừa thiếu hụt thường là tốt hơn điều trị và người ta thường khuyên là nên cho khảo sát gen của những đứa trẻ trong gia đình nghi ngờ có thể bị thiếu hụt miễn dịch di truyền. Trong trường hợp phát hiện thấy trong nhà có người bị thiếu hụt enzym, chúng ta có thể tiến hành phát hiện người mang gen bệnh cũng như phát hiện bệnh trước sinh. Ví dụ trong thiếu hụt adenosine deaminase, chẩn đoán trước sinh có thể thức hiện bằng cách do hoạt tính adenosine deaminase (ADA) trong tế bào xơ của nước ối.

Bảng. Các biện pháp xử trí đối với thiếu hụt miễn dịch tế bào

Cần tránh tiêm chủng với vắc-xin sống hoặc truyền máu cổ điển đối với bệnh nhân có nghi ngờ thiếu hụt miễn dịch tế bào: vắc-xin sống có thể dẫn đến nhiễm trùng lan tỏa và truyền máu có thể gây ra bệnh ghép chống chủ trừ khi máu đã được chiếu xạ trước khi truyền.

Ghép tế bào có thẩm quyền miễn dịch cho ta một hy vọng duy nhất là duy trì thường xuyên đáp ứng miễn dịch thay thế trong cơ thể. Ghép tủy là điều trị chọn lựa đối với SCID và một số thiếu hụt khác nhưng nó cũng có thể gây ra một số nguy hiểm như bệnh ghép chống chủ chẳng hạn. Để thay cho việc ghép tủy tức là truyền các tế bào mầm, người ta đã đưa ra một phương pháp khác là các mô lấy từ các phôi sống vì các mô này không gây biến chứng như trên. Người ta đã dùng gan phôi và tuyến ức phôi vào mục đích này, nhưng chẳng may cả hai loại đều có thể gây bệnh ghép chống chủ nặng có thể làm ch*t người dù rất hiếm khi xảy ra.

Thay thế các yếu tố bị thiếu là biện pháp hợp lý nhưng thành công rất hạn chế. Trong những năm gần đây người ta đã cho ra đời nhiều loại tinh chất tuyến ức, nhưng qua điều trị thử đối với thiếu hụt miễn dịch tế bào tiên phát chưa có chế phẩm nào cho kết quả mong muốn. Biện pháp thay thế enzym cho những bệnh nhân thiếu men adenosine deaminase (ADA) hoặc purine nucleoside phosphorilase (PNP) cũng chỉ cho một kết quả hạn chế. Chế phẩm dùng hồng cầu chứa ADA và PNP cho đông lạnh và chiếu xạ là một nguồn tốt cung cấp các enzym này nhưng kết quả điều trị so với ghép tủy cũng chẳng tốt hơn. Truyền hồng cầu là một biện pháp “cầm chân” chứ không phải là biện pháp điều trị.

Thiết lập bản đồ gen đối với các gen ADA, PNP, và MHC đã được tiến

hành ở một số cơ sở nghiên cứu, và người ta cũng đã nhân được các gen tương ứng để lưu giữ như một nguồn cung cấp. Đồng thời người ta cũng đã thành công trong việc cấy gen ADA vào cho một retrovirus để các tế bào được cho nhiễm virus này có thể sản xuất được hoạt tính ADA người. Có lẽ thiếu hụt ADA và PNP sẽ là các bệnh lý người đầu tiên được điều trị bằng biện pháp truyền gen mặc dù hậu quả lâu dài (ví dụ như nguy cơ mắc ung thư do đưa DNA của retrovirus vào genom của người) thì vẫn còn chưa rõ.

Thiếu hụt miễn dịch không đặc hiệu tiên phát

Hoạt động miễn dịch dịch thể không chỉ phụ thuộc sự sinh tổng hợp kháng thể mà còn phụ thuộc vào các cơ chế loại trừ kháng nguyên đã được gắn với kháng thể trong đó sự loại trừ kháng nguyên bằng bổ thể và bằng thực bào là hai cơ chế rất quan trọng. Sự ly giải vi khuẩn phụ thuộc bổ thể cần đến sự hoạt hóa và cố định bổ thể. Các vi sinh vật được gắn IgG (tức là được opsonin hóa) sẽ sẵn sàng để được tiêu hóa bởi các tế bào thực bào. Như vậy, hoạt động miễn dịch đặc hiệu cần đến các cơ chế hiệu quả không đặc hiệu để hoàn thành nhiệm vụ của mình một cách trọn vẹn: sự phụ thuộc này phần nào giải thích các biến chứng nhiễm trùng mà bệnh nhân mắc phải khi không bị thiếu hụt sinh tổng hợp kháng thể nhưng thiếu hụt chức năng tế bào trung tính.

Thiếu hụt chức năng tế bào trung tính

Chức năng chính xác của tế bào trung tính là ăn, giết và tiêu hóa các vi sinh vật xâm nhập vào cơ thể, nhất là vi khuẩn và nấm. Nếu chức năng này không thực hiện được thì nhiễm trùng xảy ra. Thiếu hụt chức năng tế bào trung tính có thể do thiếu hụt số lượng (chứng giảm bạch cầu trung tính) hoặc thiếu hụt chất lượng (chứng rối loạn chức năng neutrophil). Tuy nhiên, về mặt lâm sàng thì cả hai loại thiếu hụt có thể giống nhau và thường mang tính chất toàn thân. Thực vậy, nhiễm trùng ở đây có các biểu hiện sau:

Lặp đi lặp lại và kéo dài.

Hình ảnh lâm sàng có thể nghèo nàn mặc dù nhiễm trùng rất nặng.

Đáp ứng kép với kháng sinh.

Nguyên nhân thường gặp nhất là tụ cầu.

Nhiễm trùng bao giờ cũng có ở da và niêm mạc.

Bệnh gây nhiễm trùng sinh mủ ở mạch bạch huyết.

Chứng giảm bạch cầu trung tính thường gặp hơn rối loạn chức năng neutrophil và giảm thứ phát thì thường gặp hơn giảm tiên phát. Chứng này cũng đồng thời là hiệu ứng thứ phát thường gặp của liệu pháp hóa học chống ung thư. Lượng neutrophil lưu động bình thường khoảng 1.5 triệu/ml. Khi có giảm nhẹ tế bào trung tính, triệu chứng thường không có, nhưng khi giảm vừa rồi nặng thì nguy cơ cũng như độ trầm trọng của triệu chứng nhiễm trùng tăng lên rõ rệt. Nhiễm trùng có thể đe dọa tính mạng khi lượng neutrophil xuống dưới 500.000/ml. Giảm bạch cầu trung tính tiên phát thường hiếm gặp. Còn các dạng bẩm sinh có thể gây ra từ bệnh cảnh nhẹ nhất là “giảm neutrophil mạn lành tính” đến nặng nhất là gây Tu vong nhanh.

Chứng rối loạn chức năng neutrophil có thể chia thành thiếu hụt giai đoạn phát triển và thiếu hụt chất lượng tế bào tùy theo sự thiếu hụt xảy ra ở khâu nào. Hiện tượng giảm độ di động neutrophil có thể xảy ra mà không gây ra sai sót trong khả năng thực bào. Chức năng opsonin hóa kém do thiếu hụt kháng thể hoặc lượng C3 thấp do một nguyên nhân nào đó cũng có thể làm tăng khả năng nhiễm trùng.

Khi cơ chế diệt khuẩn nội bào bị mất, vi khuẩn có thể tồn tại và tăng sinh bên trong tế bào, tránh được tấn công của kháng thể và các loại kháng sinh. Bệnh cảnh đặc trưng cho trường hợp này là bệnh u hạt mãn tính (chronic granulomatous disease, CGD). CGD là một nhóm bệnh xảy ra do giảm sản xuất các gốc oxy diệt khuẩn xảy ra trong quá trình tăng cường hô hấp của hoạt động thực bào. Trong nhóm này có nhiều dạng di truyền. Dạng cổ điển là rối loạn di truyền lặn liên quan đến giới tính xảy ra điển hình vào 2 tháng đầu của đời sống với nhiễm trùng da nặng do tụ cầu vàng, vi khuẩn gram (-) hoặc nấm. Biến chứng thường gặp gồm viêm hạch bạch huyết vùng tương ứng, gan lách lớn, áp xe gan và viêm xương tủy. Trong cơ quan tổn thương thấy hình ảnh đa áp xe và u hạt tế bào khổng lồ không casein hóa.

Xét nghiệm sàng lọc đơn giản nhất đối với CGD là thử nghiệm dùng nitroblue tetrazolium (NBT) để đánh giá khả năng tế bào hạt sản xuất các gốc superoxide trong quá trình thực bào.

Bảng. Các kiểu thiếu hụt chức năng neutrophil chủ yếu gây ra nhiễm trùng tái phát nhiều lần.

Thiếu hụt bổ thể

Biến đổi chức năng bổ thể thường xảy ra thứ phát sau những bệnh có tiêu thụ bổ thể qua đường cổ điển hoặc không cổ điển. Một ví dụ thường được đề cập là: trong bệnh lupus ban đỏ hệ thống, khả năng hòa tan phức hợp miễn dịch của bổ thể bị biến đổi ở những mức độ nặng nhẹ khác nhau tùy thuộc vào độ trầm trọng của bệnh. Ngoài ra, sự tiêu thụ bổ thể theo đường cổ điển đối với các yếu tố C1, C4 và C2 trong bệnh Luput ban đỏ hệ thống còn có thể làm giảm khả năng trung hòa hoặc ly giải một số virus.

Ở người, thiếu hụt di truyền các thành phần bổ thể thường đi kèm với những hội chứng lâm sàng đặc trưng. Những bệnh nhân thiếu hụt C1, C4 hoặc C2 thường thể hiện hội chứng giống lupus (với các triệu chứng như ban hình cánh bướm, đau khớp, viêm cầu thận, sốt) hoặc viêm mạch mạn tính nhưng hiếm khi thể hiện thành nhiễm trùng sinh mủ, tái phát nhiều lần. Kháng thể kháng nhân và kháng DNA chuỗi kép thường không có. Thiếu hụt những thành phần sớm này của con đường cổ điển có thể làm cho cơ thể khó khăn trong loại trừ kháng nguyên virus và dễ dẫn đến bệnh phức hợp miễn dịch do sự tồn tại dai dẳng của kháng nguyên trong cơ thể.

Bệnh thiếu hụt C3 có thể là tiên phát hoặc cũng có khi thứ phát sau thiếu hụt các chất ức chế C3b như yếu tố I (C3b inactivator), yếu tố H (beta 1 H globulin). Người mắc chứng này thường biểu hiện khả năng dễ bị nhiễm khuẩn tái phát nhiều lần và gây nguy hiểm cho tính mạng như bị viêm phổi, nhiễm trùng huyết, viêm màng não. Điều này đã nói lên vai trò quan trọng của C3b trong chống nhiễm trùng.

Người ta đã ghi nhận có sự phối hợp giữa thiếu hụt C5, C6, C7 hoặc C8 với nhiễm trùng neisseria lặp đi lặp lại. Đa số bệnh nhân bị nhiễm lậu cầu nhiều lần, nhất là nhiễm trùng huyết và viêm khớp do lậu cầu. Bệnh nhân có thể viêm màng não do màng não cầu.

Thiếu hụt chất ức chế C1 là thiếu hụt bẩm sinh thường gặp nhất của hệ thống bổ thể và gây ra chứng phù mạch (angioedema) bẩm sinh.