CHƯƠNG 1DẪN NHẬP VỀ Y HỌC SINH SẢN: BUỒNG TRỨNG, NOÃN BÀO, PHÔI VÀ THAI BÀI 1 KHÁI NIỆM VỀ DI TRUYỀN VÀ BIỂU HIỆN GENE KHÁI NIỆM VỀ KIỂM SOÁT THƯỢNG DI TRUYỀN ÂU NHỰT LUÂN MỤC TIÊU BÀI GIẢNG Sau khi học xong, sinh viên có khả năng: 1. Trình bày được các khái niệm liên quan đến bộ gene và biểu hiện gene. 2. Trình bày được các khái niệm giải thích cơ chế kiểm soát thượng di truyền. Hình 1: Cấu tạo của một nucleotide và các base ni-tơ. Mỗi TÀI LIỆU ĐỌC THÊM nucleotide gồm một deoxyribose, gắn với một gốc phos- Thompson & Thompson Genetics in Medicine 8th phate ở vị trí 5’, và với một base ni-tơ. Bên phải của hình là cấu tạo các base ni-tơ. edition. Tác giả Nussbaum. Nhà xuất bản Elsevier 2016. Nguồn: glossary.periodni.com Chuỗi đơn DNA là một khung phosphate-đường. TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH Base ni-tơ được gắn vào deoxyribose của khung 1. Thompson & Thompson Genetics in Medicine phosphate-đường. 8th edition. Tác giả Nussbaum. Nhà xuất bản El- Chuỗi đơn polymer DNA được hình thành do liên sevier 2016. kết giữa đường deoxyribose của nucleotide xếp 2. Kay Elder. In-vitro-Fertilization 3rd Ed. Nhà xuất trước và phosphate của nucleotide xếp sau. bản Cambridge Medicine 2011 Liên kết kiểu nối đuôi phosphate-đường tạo ra khung đỡ phosphate-đường của chuỗi đơn polymer DEOXYRIBONUCLEIC ACID (DNA) DNA. Khung này bắt đầu từ phosphate của nucleo- Nucleotide là đơn vị cấu trúc cơ bản của phân tử tide đầu tiên (qui ước gọi là đầu 5’) và kết thúc ở DNA. deoxyribose của nucleotide cuối cùng (qui ước gọi là đầu 3’). DNA là phân tử lưu giữ mật mã di truyền của cơ thể sống. DNA là một polymer, với đơn vị là nucleotide. Base ni-tơ được gắn vào deoxyribose của khung phos- phate-đường. Cấu tạo của mỗi nucleotide gồm một phân tử đường deoxyribose, một gốc phosphate và một base ni-tơ. Mã di truyền cho sinh tổng hợp protein được lưu Trong phân tử DNA, base ni-tơ có thể là một pu- trữ theo từng codon 3 nucleotide. rines (vòng kép) hay là một pirimidines (vòng đơn). Trình tự các nucleotide trên chuỗi DNA rất nghiêm Có hai loại purines: Adenine (A) và Guanine (G). Có ngặt, là mật mã của toàn bộ đặc điểm di truyền của hai loại pirimidines: Thymine (T) và Cytosine (C). cơ thể sống. Các nucleotide được gọi tên theo loại base ni-tơ của Một số đoạn của DNA mang mã dành cho sinh nó. tổng hợp protein. Tại các đoạn DNA này, mật mã 1
di truyền được lưu trữ theo từng codon. Mỗi codon với mật mã trên 3’5’. gồm 3 nucleotide liên tiếp nhau. Không có khoảng Cấu trúc chuỗi kép của DNA giải quyết hoàn hảo cách giữa các codon. Các codon không chồng lấn lên vấn đề “soi gương” này. DNA được tạo bằng 2 chuỗi nhau. Mỗi codon mã hóa một amino acid. Một chuỗi soi gương 5’3’ và 3’5’. Khi tế bào nhân đôi, 2 chuỗi xác định các codon trên DNA mã hóa một trình tự sẽ tách ra. xác định của amino acid trong protein tương ứng. Chuỗi 5’3’ gốc được dùng làm bản gốc cho chuỗi Do có 4 base ni-tơ, và do một codon tạo bởi 3 base 3’5’ mới, tạo ra chuỗi kép DNA mới thứ nhất giống ni-tơ, nên ta có tất cả 64 kiểu trình tự nucleotide hệt DNA cũ, mang chuỗi đơn 5’3’ gốc. Sao chép trên của một codon. 3 kiểu codon được dùng như là mã bản gốc 5’3’ cần đến enzyme DNA polymerase. kết thúc. 61 kiểu codon còn lại dùng để mã hóa 20 Chuỗi 3’5’ gốc được dùng làm bản gốc cho chuỗi 5’3’ amino acid. mới, tạo ra chuỗi kép DNA mới thứ nhì giống hệt Ngoài chức năng mã hóa amino acid của protein, DNA cũ, mang chuỗi đơn 3’5’ gốc. Sao chép trên DNA còn có các vùng hay các đoạn mã khác. Các bản gốc 3’5’ cũng cần đến enzyme DNA polyme- đoạn mã này qui định điểm khởi đầu, điểm dừng, rase nhưng tiến trình có phức tạp hơn, do DNA hay các điểm mốc đánh dấu trong quá trình điều hòa polymerase không trực tiếp đọc được chuỗi 3’5’. gene, kiểm soát gene hay sinh tổng hợp protein. Các cầu liên kết hydro giữa các base ni-tơ trong một Phân tử DNA hoàn chỉnh có cấu tạo chuỗi xoắn cặp sẽ gắn hai chuỗi đơn DNA với nhau, tạo ra chuỗi kép được tạo từ hai chuỗi đơn 5’3’ và 3’5’. Hai chuỗi xoắn kép. đơn DNA có cấu tạo “soi gương”. DNA ở dạng chuỗi kép không thể hoạt động. Khi Phân chia tế bào để tạo ra tế bào mới là hoạt động cơ cần đến hoạt động của DNA, các cầu hydro giữa hai bản của sự sống. Trong tế bào mới buộc có đủ tất cả chuỗi sẽ tách ra ở các vị trí cần thiết, để các chuỗi đơn các mật mã di truyền của tế bào nguồn. Mật mã di DNA bắt đầu hoạt động làm khuôn mẫu cho tổng truyền chứa trong DNA phải được sao chép sang tế hợp RNA. bào mới. Cơ chế của sao chép dựa trên nguyên lý là mỗi pu- rines chỉ bắt cặp với một pirimidines cố định, bằng liên kết hydro, tạo thành hai cặp cố định là A-T (hoặc T-A) và G-C (hoặc C-G). Giữa adenine và thymine là 2 liên kết hydro. Giữa cytosine và guanine là 3 liên kết hydro. Các liên kết hydro giữa A với T và giữa C với G gắn hai chuỗi đơn DNA với nhau để tạo ra chuỗi xoắn kép DNA. Trình tự nucleotide trên chuỗi đơn DNA này qui định trình tự nucleotide trên chuỗi đơn DNA còn lại. Nói cách khác, hai chuỗi đơn DNA là hai chuỗi “soi gương” của nhau. Hình 2: Cấu tạo chuỗi xoắn kép của DNA.. Bên trái của hình Dù chỉ cần một chuỗi DNA là đủ để lưu giữ mật mã là chuỗi xoắn kép DNA. Bên phải của hình trình bày chi tiết di truyền, nhưng việc chỉ có một chuỗi DNA duy cấu tạo của chuỗi xoắn kép. Liên kết kiểu nối đuôi phos- nhất sẽ gây khó khăn cho sao chép mật mã di truyền phate-đường tạo ra khung đỡ phosphate-đường của chuỗi được lưu giữ. đơn DNA. Base ni-tơ được gắn vào deoxyribose của khung này. Chuỗi xoắn kép DNA gồm hai chuỗi: chuỗi 5’3’ (chuỗi ở Khi thực hiện tổng hợp chuỗi DNA từ bản gốc là bên trái của hình vẽ) và chuỗi 3’5’ (chuỗi ở bên phải của hình chuỗi 5’3’, ta không thu được chuỗi 5’3’, mà ta chỉ vẽ). Trình tự base ni-tơ của chuỗi 3’5’ phản ánh trình tự base thu được bản “soi gương” của nó là chuỗi 3’5’. Mật ni-tơ của chuỗi 5’3’, base A chỉ bắt cặp với base T và base C chỉ mã lưu giữ trên chuỗi 3’5’ là mật mã ngược với mật bắt cặp với base G. mã trên 5’3’. Nguồn: National Human Genome Research Institute (NHGRI) Tương tự, khi thực hiện tổng hợp chuỗi DNA từ Trong tế bào, DNA hiện diện trong nhiễm sắc thể ở bản gốc là chuỗi 3’5’, ta không thu được chuỗi 3’5’, nhân tế bào và chất nhiễm sắc ty thể. mà ta chỉ thu được bản “soi gương” của nó là chuỗi Mật mã di truyền qui định bởi DNA trong nhân 5’3’. Mật mã lưu giữ trên chuỗi 5’3’ là mật mã ngược tạo ra di truyền nhân. Cá thể thừa hưởng mật mã di 2
truyền nhân từ DNA có nguồn gốc từ cả cha và mẹ. gene, phải truy cập được vào đoạn DNA tương ứng Mật mã di truyền qui định bởi DNA ty thể tạo ra di với gene đó. truyền ty thể, hay là di truyền ngoài nhân. Di truyền Điều hòa biểu hiện gene được thực hiện thông qua ngoài nhân chỉ có nguồn gốc duy nhất từ tế bào chất các biến đổi của histone. của noãn bào. Bất thường của acetyl hóa hay khử acethyl của DNA được gắn vào histone, tạo ra các nucleosome. histone có thể gây ra các khiếm khuyết thượng di Mỗi tế bào đều mang toàn bộ vốn DNA của cá thể. truyền. Tổng chiều dài của toàn bộ số DNA trong mỗi tế Histone đóng vai trò quan trọng trong biểu hiện bào lên đến 1.8 mét. Tuy nhiên, mỗi tế bào chỉ khai gene. thác một lượng rất hạn chế thông tin có trong cơ sở dữ liệu DNA của nó. Histone trong nucleosome có các đuôi thò ra ngoài. Các đuôi histone này là nơi xảy ra các quá trình Vì thế, DNA phải được “đóng gói” để được cất giữ acetyl hóa hay khử acetyl. Tiến trình acetyl hóa hay một cách “gọn gàng”. Tế bào chỉ truy cập và truy khử acetyl của histone là một khâu then chốt trong xuất những thông tin cần thiết cho nó mà thôi. biểu hiện gene. Để thực hiện được điều này, phải có cơ chế lưu trữ, Histone được acetyl hóa là một trong các điều kiện đồng thời là các cơ chế tắt-mở các cơ sở dữ liệu của để có biểu hiện gene. Khi histone được acetyl hóa, DNA. Histone là một protein đảm nhận việc này. gene sẽ được mở. Khi histone bị khử acetyl, gene sẽ Histone là một protein octamere, gồm 8 tiểu đơn vị, bị đóng. có vai trò của một giàn giáo mà trên đó DNA được Lệch lạc trong kiểm soát acetyl hóa hay khử acetyl có gắn vào. thể dẫn đến việc các gene bị điều hòa lên hay xuống 146 cặp base ni-tơ sẽ được “quấn” quanh mỗi oct- một cách bất thường, dẫn đến các biến đổi thượng amere của histone, tạo ra một nucleosome. Các nu- di truyền. cleosome được cách nhau bởi các DNA nối. Các nucleosome được gắn với nhau, một cách có cấu trúc (hình 3), để tồn trữ. Trong quá trình phân bào, nhiễm sắc chất co cụm lại và được nhìn thấy ở dạng nhiễm sắc thể. Hình 4: Các đuôi acetyl hóa , methyl hóa, phosphoryl hóa của histone. Tác động trên các đuôi này có ý nghĩa quan trọng trong tiến trình biểu hiện gene. Các gene có thể bị khóa hay bị mở bất thường khi tiến trình acetyl hóa-khử acetyl bị hỗn loạn, tạo ra các biến đổi thượng di truyền. Nguồn: Mojgan Rastegar. Annals of Anatomy192 (2010) 261– 274 Hình 3: Nucleosome. Mỗi nucleosome gồm một lõi 8 histone (tim) quấn quanh bởi một đoạn DNA dài 146 cặp base ni-tơ. Rất nhiều gene được đánh dấu điểm khởi đầu bằng Histone H1 (vàng) cố định cấu trúc nucleosome, và kết chúng tiền tố (promoter) là hộp TATA và hộp CCAAT. bó chặt với nhau trong các vùng dị sắc. Lưu ý đến các đuôi histone. Chúng có vai trò quan trọng trong việc bật tắt các Rất nhiều gene có điểm khởi đầu được đánh dấu đoạn mã DNA. bằng hộp TATA, là một vùng chỉ dài khoảng 25-30 Nguồn: carolguze.com (trên) slideshare.net (dưới trái) và fron- cặp base (bp). Đây là một vùng giàu A và T. tiersin.org (dưới phải) Hộp CCAAT cũng là một hộp đánh dấu khởi đầu, Khi đang ở trạng thái được cất giữ trong các nu- hộp này có kích thước nhỏ hơn hộp TATA. cleosome, cơ sở dữ liệu cất giữ trong các DNA sẽ ở Đột biến trên hộp TATA và hộp CCAAT có thể gây dạng không sẵn sàng để truy cập. Muốn có biểu hiện các bệnh lý di truyền liên quan đến gene mà chúng 3
kiểm soát. di truyền. Đột biến ở các hộp TATA hay CCAAT sẽ làm tê liệt việc chuyển mã RNA của gene đi sau các hộp này, và như vậy, sẽ ảnh hưởng đến tiến trình sinh tổng hợp protein. Một ví dụ về đột biến ở hộp TATA gây mất khả năng tổng hợp protein tương ứng là bệnh β-Thalassemia. Các đảo CpG là nơi gắn của một số các yếu tố chuyển mã chuyên biệt. Hình 6: Cơ chế thượng di truyền liên quan đến histone và Khi khảo sát trình tự nucleotide, người ta chú ý đến đảo CpG. sự hiện diện cận kề nhau của hai loại nucleotide C và Acetyl hóa các histone là điều kiện quan trọng để các gene G Một số gene có điểm khởi đầu không phải là hộp được mở. Nhưng điều kiện đủ để cho các hiện tượng chuyển TATA hay hộp CCAAT. mã xảy ra là các đảo CpG phải được khử methyl. Thay đổi Điểm khởi đầu của các gene này có một mật độ cao methyl hóa sẽ ảnh hưởng đến tiến trình mở của gene. của dinucleotide 5’-CpG-3’. Vùng hiện diện CpG Nguồn: cellscience website với mật độ cao gọi là đảo CpG. Các đảo CpG là nơi gắn của một số các yếu tố chuyển mã chuyên biệt. RIBONUCLEIC ACID (RNA) RNA là phân tử thực thi các nhiệm vụ chức năng bao gồm sinh tổng hợp và điều hòa gene. Tuy là nơi lưu trữ mã di truyền, nhưng hoạt động sinh tổng hợp protein không thực hiện trực tiếp trên khuôn mẫu là DNA, mà phải thông qua một bản chuyển mã của DNA là RNA thông tin (mRNA). Ngoài việc lưu trữ mật mã của protein, DNA còn đảm nhận các chức năng khác. Một điểm chung nhất là tất cả những hoạt động này đều thông qua Hình 5: Cấu tạo của một gene. Sự phân bố vị trí của đảo CpG, các dạng RNA khác nhau. Như vậy có rất nhiều loại hộp CCAAT và hộp TATA so với gene “chính danh”. Trong gene, RNA chức năng. đoạn điều khiển xa nhất là các đoạn tăng (enhancer) hay tắt (silencer) gene. Gần hơn (với khoảng cách là -100 bp) là các Các RNA cũng được tạo thành từ các nucleotide. thành tố gồm đảo CpG, hộp CCAAT. Ngay trước đoạn chứa Tuy cũng được tạo thành từ các nucleotide, nhưng mã ORF là hộp TATA (với khoảng cách là -25 bp). Đột biến ở RNA rất khác DNA. các hộp TATA hay CCAAT cũng sẽ ảnh hưởng đến tiến trình mở của gene. Tại nhân, tiến trình sao mã từ DNA thành RNA 1. RNA có cấu tạo chuỗi đơn nhân sao chép cả các exon lẫn intron. Trên RNA nhân, xảy ra 2. RNA không có các nucleosome tiến trình thay đổi sau chuyển mã. Tiến trình này loại bỏ mã sao của các intron, tạo ra RNA trưởng thành (mature mRNA), 3. Thành phần đường trong RNA là ribose tức RNA thông tin (mRNA). mRNA là khuôn dùng trong tiến 4. RNA không có Thymine. Thay cho T là Uracil trình phiên mã, tức tổng hợp protein. (U). Nguồn: slideshare.net Các mã di truyền cất giữ trong DNA sẽ được phiên Đảo CpG là đích nhắm của hiện tượng methyl hóa mã sang RNA. DNA. Tiến trình chuyển mã DNA thành mã RNA (trans- Bất thường của methyl hóa hay khử methyl ở đảo cript) được thực hiện cùng nguyên lý như sao mã CpG có thể gây ra các khiếm khuyết thượng di DNA, với sự tham gia của RNA polymerase. Tuy truyền. nhiên khi nucleotide trên mã DNA gốc là A, thì CpG là đích nhắm của hiện tượng methyl hóa DNA. nucleotide tương ứng trên RNA sẽ là U, thay vì T. Tình trạng methyl hóa quá đáng xảy ra ở các đảo CpG GENE, GENOME, CHUYỂN MÃ VÀ DỊCH MÃ thường dẫn đến việc ức chế khả năng chuyển mã của gene. Các bất thường của tiến trình methyl hóa-khử Toàn bộ DNA của một tế bào tạo ra bộ gene (ge- methyl của các đảo CpG gây ra các biến đổi trong nome). việc đóng mở các gene, và gây ra các biến đổi thượng Bộ gene gồm rất nhiều gene, được lưu trữ trên DNA. 4
Tuy nhiên, không phải bất cứ đoạn DNA nào cũng Ở sinh vật cấp cao, hầu hết các gene đều được tạo bởi chứa mật mã di truyền. Trình tự các nucleotide sẽ nhiều exon, ngăn cách bởi các intron. Trên một gene cho biết đoạn DNA nào có chứa mã di truyền. qui định một protein chuyên biệt, trình tự các exon Các đoạn DNA với trình tự lặp lại là các đoạn DNA và intron qui định trình tự của amino acid cấu thành không mang mật mã di truyền (intron). Không phải nên protein đó. tất cả các DNA đều mã hóa protein. Đầu tiên, việc sao mã sẽ chuyển mã DNA thành mã Các đoạn DNA với trình tự lặp lại là các đoạn DNA RNA nhân. RNA nhân này chưa phải là RNA sẵn không mang mật mã di truyền (intron). sàng cho việc tổng hợp protein. RNA nhân bao gồm cả mã của các đoạn intron lẫn các exon. Các intron đảm nhận việc ngăn cách các đoạn DNA có trình tự không lặp lại. Tiến trình chuyển mã RNA được nối tiếp bằng việc loại bỏ các intron trong bản sao RNA, tạo ra mRNA Các đoạn DNA mang mật mã di truyền được gọi là trưởng thành. mRNA trưởng thành không còn exon. chứa các đoạn intron, là khuôn mẫu cho tiến trình Các đoạn DNA mang mật mã di truyền, có trình phiên mã tổng hợp protein. tự nucleotide không lặp lại, qui định tính trạng, thông qua sinh tổng hợp protein được gọi là exon. Một gene thường được cấu tạo từ nhiều exon. Các exon thường được ngăn cách với nhau bằng các đoạn không mang mật mã di truyền, gọi là intron. Gene được cấu tạo từ các intron và exon. Tuyệt đại đa số các gene ở tế bào có nhân của sinh vật cấp cao đều đều được cấu tạo bằng nhiều exon, ngăn cách nhau bởi các intron. Có hai loại gene khác nhau: một loại mã hóa một protein chức năng, và một loại khác không mã hóa protein. Gene mã hóa protein chức năng sẽ được chuyển mã sang RNA. Tiến trình này được gọi là chuyển mã Hình 8: Cắt dán trên mRNA nhân tạo mRNA trưởng thành. RNA (transcript). RNA này sẽ thực hiện sinh tổng Tiến trình cắt dán được thực hiện bởi các spliceosome. Spli- hợp protein tương ứng với gene đó. Tiến trình này ceosome loại bỏ các đoạn có cấu trúc lặp lại, tức không chứa được gọi là dịch mã RNA (translate). thông tin di truyền. Nguồn: study.com Một protein được mã hóa bằng một bộ các exon theo trình tự xác định. Kế đó, từ bản sao RNA nhân, tế bào sẽ loại bỏ các Mỗi amino acid được mã hóa bằng hơn một mã co- đoạn mã intron, bằng tiến trình phân tách RNA, nhờ don, riêng chỉ có methionine chỉ được mã hóa bằng các cấu trúc chuyên cho cắt dán gọi là spliceosome. một mã codon duy nhất. Có ba codon dừng là UAA, Kết quả của việc cắt intron và dán exon của mRNA UAG và UGA. nhân là tạo ra mRNA trưởng thành không chứa intron, tức mã liên tục của protein. Protein sẽ được tổng hợp nhờ mRNA này. Khiếm khuyết trong quá trình sao mã và cắt dán RNA nhân có thể tạo ra bất thường trong protein. Sau khi hoàn thành quá trình chuyển mã thành mRNA, đoạn mã của các intron sẽ được loại bỏ. Nguyên tắc hoạt động của các spliceosome là loại bỏ các đoạn có cấu trúc lặp lại, tức không chứa thông tin di truyền. Vì thế, khi một gene có quá nhiều exon (đồng nghĩa Hình 7: Bảng các codon trên mRNA. với có quá nhiều intron), hay các intron quá giống Nguồn: Bioninja. http://www.vce.bioninja.com.au nhau thì sẽ dẫn đến các sai lạc trong quá trình cắt dán 5
tạo ra mRNA cuối cùng, tức cắt một đoạn dài gồm hợp protein, nhưng chúng tham gia vào nhiều quá hai intron có chứa một exon ở giữa, dẫn đến sự biến trình điều hòa khác nhau. Có thể liệt kê một số nhóm mất của một exon trong phân tử mRNA. RNA cấu trúc chính như: 1. Các RNA vận chuyển (tRNA) tham gia vào tiến trình vận chuyển các amino acid đến ribosome cho sinh tổng hợp protein 2. Các RNA tham gia vào tiến trình điều hòa gene 3. Các miRNA tức là RNA nhỏ, nhưng có vai trò quan trọng trong biểu hiện gene… Hình 7: Sơ đồ giải thích khiếm khuyết protein do sai sót trong loại bỏ các đoạn mã intron. Intron sẽ được loại bỏ. Tiến trình loại bỏ được thực hiện và gắn kết các đầu cùng của các exon với nhau. Tiến trình này có thể bị sai lệch, dẫn đến việc loại bỏ hẳn một hay nhiều exon, gây ra khiếm khuyết protein. Nguồn: Benoit Bely. https://fr.wikipedia.org Hình 8: Phân loại các gene. Các gene được phân ra hai loại: (1) gene mã hóa protein và (2) gene không mã hóa protein. Đột biến điểm có thể gây ra tính đa hình đơn nu- Gene không mã hóa protein có nhiệm vụ đảm nhận tạo ra cleotide (SNP) của protein. các RNA đa chức năng, tham gia vào tiến trình điều hòa gene Đột biến (thay đổi) trong một codon sẽ làm thay đổi như miRNA, Xist, tổng hợp telomerase… amino acid tương ứng và làm thay đổi protein, tạo ra Nguồn: slideplayer.com tính đa hình của một loại protein (Single Nucleotide RNA vận chuyển (tRNA) có nhiệm vụ vận chuyển Polymorphism), với hệ quả là thay đổi tính chất của amino acid đến ribosome trong quá trình sinh protein. tổng hợp protein. Có thể lấy ví dụ là trường hợp của thụ thể với hor- Trong quá trình sinh tổng hợp protein, có hai ncRNA mone FSH trên màng tế bào (rFSH). rFSH là một tham gia: rRNA (ribosome RNA) và tRNA (transfer protein. Tại một vị trí của protein này có Serine. RNA). Codon của Serine trên mRNA là UCU hoặc UCC Mỗi tRNA gồm có hai đầu, một đầu mang đối-co- (xem bảng). Đột biến xảy ra trên codon này thay C ở don, khớp với mã codon trên mRNA. Đầu còn lại vị trí thứ nhì bằng A. Kết quả là ta có codon UAU của tRNA mang amino acid tương ứng với mã đối hoặc UAC, là codon của Tyrosine. codon của nó. Như vậy, đột biến này dẫn đến việc tạo ra một hình Thoạt tiên, hai đơn vị của ribosome đến khớp với thái rFSH có cấu tạo khác, với Serine bị thay bằng nhau ở đoạn mRNA có mã codon khởi đầu (AUG: Tyrosine. methionine). Khi hai đơn vị của ribosome gắn với rFSH với Tyr ở vị trí của Ser không đảm bảo được nhau, nó bao phủ một khu vực gồm 3 codon. Co- hoạt động bắt giữa FSH cho tế bào, ảnh hưởng ng- don ở đầu 5’ là nơi tRNA thoát khỏi ribosome (vùng hiêm trọng đến chức năng của tế bào. thoát). Codon ở đầu 3’ là nơi tRNA mang amino acid đến gắn vào (điểm đến). Codon ở giữa là nơi CÁC RNA KHÔNG MÃ HÓA PROTEIN (NCRNA) tRNA nhả amino acid ra để gắn với chuỗi polypep- Các gene không mã hóa protein có vai trò quan tid (điểm nhả). trọng trong nhiều tiến trình điều hòa khác nhau. Sau khi ribosome được tổ hợp, tRNA mang methi- onine sẽ đến điểm đến. Gene không mã hóa là một gene cũng được chuyển mã sang các RNA. Các RNA này được gọi chung là Ribosome bắt đầu trượt trên mRNA theo từng bước, các RNA không mã hóa protein (non-coding RNA - mỗi bước là một codon. Sau khi nó trượt bước đầu ncRNA) hay các RNA cấu trúc (structural). tiên, tRNA của methionine sẽ đến điểm nhả và nhả Tuy các RNA này không có chức năng tham gia tổng methionine ra. Trong khi đó một tRNA mang amino acid mới sẽ đến, có mã đối codon khớp với mã codon 6
thứ nhì. Nếu trong một exon có một codon bị đột biến điểm Ribosome trượt bước thứ nhì, tRNA của methionine và trở thành codon dừng thì chuỗi protein do gene sẽ đến vùng thoát, và thoát ly khỏi ribosome. tRNA chứa exon đó phụ trách sẽ bị đứt đoạn tại điểm dừng thứ nhì sẽ đến điểm nhả và nhả amino acid để gắn bất thường. với methionine. Lúc này, một tRNA thứ ba mang Có thể lấy hai ví dụ là β-Thalassemia. amino acid mới sẽ đến, có mã đối codon khớp với mã Ví dụ thứ nhất là một đột biến điểm, thay nucleo- codon thứ ba. tide này bằng một nucleotide khác. Ở người bình Ribosome tiếp tục tiến theo chiều 5’ đến 3’. Chuỗi thường, chuỗi β-globin là một globin protein được polypeptide dài dần. tạo bởi 146 amino acid. Glutamine (mã codon CAG) Cuối cùng, khi ribosome tiến đến mã codon dừng là amino acid chiếm vị trí thứ 39 của chuỗi β-globin. (UAA, UGA, UAG), tức codon dừng rơi vào điểm Codon này có thể bị đột biến trở thành UAG, là một đến. Lúc này, do không có tRNA nào mang mã đối codon dừng. Chuỗi β-globin khi được tổng hợp đến codon là AUU, ACU hay AUC, nên sẽ không có vị trí này thì bị đứt đoạn. Ở người bị đột biến kiểu tRNA nào gắn vào điểm đến. Ribosome trượt thêm này, việc sinh tổng hợp thay vì cho ra một chuỗi poly- một bước, và chuỗi polypeptide bị đứt ngang và peptide 146 amino acid có chức năng thì bây giờ chỉ dừng lại ở đó. tạo ra một chuỗi polypeptide 38 aminoacid không chức năng. Cơ thể không có chuỗi β-globin, tạo ra một bệnh lý rất nặng là β0 Thalassemia. Ví dụ thứ nhì là một đột biến mất nucleotide, làm xáo trộn chuỗi. Ở người bình thường, các codon 15-16-17-18-19 lần lượt là … 15UGG-GGC-AAG- GUG-AAC19… tương ứng với đoạn polypeptide là …15trp-gly-lys-val-asn19… Đột biến mất một nucle- otide G ở codon 16 sẽ làm thay đổi toàn bộ các codon còn lại. Đoạn này sẽ trở thành …15UGG- GCA-AGG-UGAstop, với chuỗi polypeptide chỉ có 17 amino acid, với 2 amino acid cuối cùng bị sai …15trp-ala-argstop. Cơ thể cũng không có chuỗi β-globin, tạo ra một bệnh lý rất nặng là β0 Thalas- Hình 9: tRNA trong sinh tổng hợp protein. Ribosome bao semia. phủ một khu vực gồm 3 codon. Codon ở đầu 5’ là vùng thoát khỏi ribosome. Codon ở đầu 3’ là điểm đến và tiếp ncRNA tham gia vào kiểm soát hoạt động của gene. nhận. Codon giữa là nơi nhả amino acid. Không có tRNA ứng ncRNA tham gia điều hòa hoạt động của gene, bằng với các codon dừng. cách tham gia vào cơ chế đóng mở của các gene. Nguồn: Jeremy Thornton. Slideplayer.com Kiểm soát gene thông qua ncRNA là một điển hình của các kiểm soát bằng cơ chế thượng di truyền. Một ví dụ là trong trường hợp bất hoạt nhiễm sắc thể X. Trung tâm bất hoạt nhiễm sắc thể X (Xic) chuyển mã một ncRNA gọi là Xist (X-inactive spe- cific transcript RNA). Xist phong tỏa hoạt động histone của nhiễm sắc thể X và methyl hóa các CpG trên nhiễm sắc thể X, dẫn đến bất hoạt một trong hai nhiễm sắc thể X. 7
Hình 11: Cơ chế hoạt động kiểm soát biểu hiện gene của miRNA. miRNA chức năng phong tỏa mRNA ngăn cản tiến trình đọc mã trên ORF hoặc phá hủy mRA. Nguồn: Godfrey Bbosa. Scientific research publishing Vol.5 No.10A(2013). miRNA là các phân tử rất nhỏ, nhưng đóng vai trò Hình 10: ncRNA trong bất hoạt nhiễm sắc thể X. Trung tâm rất lớn trong điều hòa tế bào, nhất là điều hòa sau bất hoạt X (Xic) nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể X chứa dịch mã. Bất thường trong chuyển mã miRNA (theo gene không mã hóa protein chi phối một RNA không mã hóa cả hai chiều tăng hoặc giảm) cùng có thể dẫn đến là Xist. Tiến trình chuyển mã sẽ tạo ra Xist. Xist sẽ phong tỏa bệnh lý. các gene thông qua khử acetyl của histone, đồng thời ngăn cản việc mở gene thông qua methyl hóa các đảo CpG. Cơ chế Khảo sát các miRNA mở ra nhiều hướng mới cho chính xác vì sao Xist làm được điều này hiện vẫn còn chưa chẩn đoán và điều trị. được biết rõ. Khảo sát bất thường về chuyển mã miRNA cho phép Nguồn: Bài giảng Gene/Chromosome Inactivation. m1ami. edu dùng chúng như các chỉ báo sinh học (biomarkers) của bệnh lý muốn khảo sát. miRNA tham gia vào nhiều tiến trình điều hòa tế Điều trị dựa trên nền tảng miRNA là một ngành bào điều trị mới. Các đoạn nucleotide nhỏ chuyên biệt có miRNA là các RNA nhỏ, với rất nhiều chức năng. thể được dùng với vai trò miRNA giả hay đối-miR- Chúng tham gia vào nhiều hoạt động như chết NA, để tác động trên các mRNA của bệnh lý tương chương trình tế bào, sửa chữa mô tế bào, tân tạo ứng. mạch, phát triển tế bào… miRNA chỉ có chiều dài khoảng 20-25 nucleotide. Chúng được tổng hợp bằng quá trình chuyển mã các gene không mã hóa protein, tạo ra các miRNA sơ cấp. Các miRNA sơ cấp này có cấu tạo “chuỗi giả kép” nhờ các liên kết hydro. Enzyme Dimer cắt nhỏ miRNA sơ cấp thành các “khoanh” là các đoạn kép ngắn. Một trong hai chuỗi của đoạn kép sẽ bị thoái giáng. Đoạn miRNA đơn còn lại sẽ kết hợp với một protein tạo phức miRNA-protein. Phức bộ này đến gắn vào mRNA và tác dụng trên mRNA. Vị trí gắn vào mRNA là bất kỳ, miễn có sự tương hợp nucleotide. Hơn nữa, để gắn được với mRNA, không cần có sự tương hợp nucleotide hoàn toàn. Nói cách khác, miRNA có thể gắn vào mRNA theo kiểu từng đoạn ngắn. Hình 12: miRNA trong bệnh lý nội mạc tử cung lạc vị. Rất Khi đã gắn vào mRNA, các miRNA tác dụng bằng nhiều miRNA có thể được dùng như chỉ báo sinh học của cách chặn ngang tiến trình sinh tổng hợp protein khi bệnh lý này. Các miRNA này liên quan đến rất nhiều hoạt động kiểm soát thượng di truyền khác nhau. ribosome đi đến các codon bị phong tỏa bởi miRNA. Nguồn: WCE, 2017 miRNA cũng có thể gắn vào đoạn cuối của mRNA, trước đuôi Poly-A, và ngăn cản tiến trình sau dịch mã thành protein. miRNA cũng có thể làm mRNA bị vỡ vụn và thoái giáng. 8
BÀI 2 MỤC TIÊU BÀI GIẢNG NHIỄM SẮC THỂ Y ÂU NHỰT LUÂN Trên nhiễm sắc thể Y có vùng giả autosome (PAR). Sau khi học xong, sinh viên có khả năng: Trên nhiễm sắc thể Y, người ta phân biệt được 2 vùng giả autosome (pseudoautosomal - PAR), nằm 1. Trình bày được các đặc điểm cấu trúc của nhiễm ở 2 đầu cùng của nhiễm sắc thể này. Các PAR này có sắc thể Y kích thước rất nhỏ (PAR1 có kích thước 2600 kb và 2. Trình bày được các chức năng sinh lý của nhiễm PAR2 chỉ có kích thước 320 kb). Chức năng của các sắc thể Y PAR là trao đổi vật chất di truyền với nhiễm sắc thể X đồng hành, trong tiến trình phân bào giảm nhiễm TÀI LIỆU ĐỌC THÊM tạo tinh trùng. Như vậy, các gene thuộc PAR được Thompson & Thompson Genetics in Medicine 8th di truyền theo kiểu của các gene thuộc nhiễm sắc thể edition. Tác giả Nussbaum. Nhà xuất bản Elsevier thường. 2016. Vùng bình sắc trải dài từ khu vực cận trung thể của nhánh ngắn, cho đến khu vực cận trung thể của TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH nhánh dài. Vùng này có chứa một số gene chức năng 1. Thompson & Thompson Genetics in Medicine quan trọng. 8th edition. Tác giả Nussbaum. Nhà xuất bản Vùng dị sắc tương ứng với Yq12, có tính đa hình và Elsevier 2016. bất hoạt. 2. The human Y chromosome: the biological role of a “functional wasteland”. Journal of Biomedicine Nhiễm sắc thể Y chứa rất ít gene. and Biotechnology. Việc nhiễm sắc thể Y chứa rất ít gene củng cố giả thuyết cho rằng cả 2 nhiễm sắc thể X và Y đều có Nhiễm sắc thể Y là một allosome. nguồn gốc xa xưa là các nhiễm sắc thể thường. bộ nhiễm sắc thể của người có 23 cặp nhiễm sắc thể, Trên nhiễm sắc thể X, vẫn còn lại các gene có chức gồm 22 cặp nhiễm sắc thể thường (autosome) và 1 năng của nhiễm sắc thể tiền thân. Ngược lại, trên cặp nhiễm sắc thể giới tính (allosome). nhiễm sắc thể Y, các gene tiền thân đã bị bất hoạt và Ở người nam, cặp nhiễm sắc thể giới tính được tạo thoái giáng trong một vùng có kích thước rộng lớn từ hai nhiễm sắc thể không tương đồng: nhiễm sắc của nhiễm sắc thể Y. thể X và nhiễm sắc thể Y. Nhiễm sắc thể Y là nhiễm sắc thể nhỏ nhất của bộ nhiễm sắc thể người, với kích thước chỉ khoảng 60 Mb. Hình 2: Cấu tạo của nhiễm sắc thể Y. Nhận diện các vùng PAR Hình 1: Nhiễm sắc thể X (lớn, trái) và nhiễm sắc thể Y (nhỏ, có tương tác với nhiễm sắc thể X, và gene SRY, hiện diện trên phải) tạo ra cặp nhiễm sắc thể giới tinh. Sự khác biệt cấu nhánh ngắn. trúc cho thấy nhiễm sắc thể Y là một allosome với các vùng có tinh năng giả autosome (PAR). Nguồn: sciencedirect.com Nguồn: sciencenewsforstudents.org 9
GENE SRY Gene SRY là một gene chủ, mã hóa một protein ngắn. Protein mã hóa bởi SRY có chức năng điều hòa sự biểu hiện gene của các gene khác. Gene được đề cập nhiều nhất của nhiễm sắc thể là Vùng xác định giới tính trên nhiễm sắc thể Y (Sex-deter- mining Region on the Y chromosome – SRY). SRY là một gene có kích thước nhỏ, nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể Y, giáp giới với vùng PAR1. Gene này chỉ có một exon, mã hóa một protein ngắn (204 amino acids). Chính protein này sẽ tham gia chi phối biểu hiện gene của các gene khác. Như vậy SRY là gene chủ, có nhiệm vụ điều hòa biểu hiện gene của các gene khác. Bằng các cơ chế kiểm soát rất khác nhau (mà nhiều cơ chế trong đó vẫn còn chưa được biết rõ), SRY khởi Hình 3: SRY được nhận diện như một gene chủ của tiến trình xác định giới tinh tuyến sinh dục, tác động trực tiếp hay động và kiểm soát dòng thác các tiến trình xác định thông qua điều hòa hoạt động các gen khác như SOX9. Khi và phát triển tinh hoàn từ tuyến sinh dục sơ khai có SRY, nó sẽ trực tiếp bật các gene tinh hoàn và đồng thời chưa định hướng. tắt các gene buồng trứng. Bên cạnh đó, SRY mở gene SOX 9. Hoạt động của SOX 9 là giữ cho các gene kiểm soát buồng SRY định hướng cho tuyến sinh dục là tinh hoàn. trứng ở trạng thái tắt, đồng thời bật hay giữ cho các gene Trong số các gene chịu sự chi phối của SRY, SOX9 là kiểm soát tinh hoàn ở trạng thái mở. gene được khảo sát nhiều nhất. Nguồn: Khoa Y, Đại học UCSF SRY có thể tác động trực tiếp trên tiến trình bật các Tinh hoàn sơ khai chế tiết AMH. AMH là hormone gene chi phối tinh hoàn và tắt các gene chi phối buồng định hình đường sinh dục phát triển theo hướng trứng. SRY cũng có thể có tác dụng gián tiếp trên các nam. Khi vắng mặt tinh hoàn, tức không có AMH, gene chi phối tuyến sinh dục thông qua SOX9. đường sinh dục sẽ phát triển theo hướng nữ. Khi không có gene SRY, các gene chi phối tinh hoàn Như vậy, sự có mặt hay vắng mặt của gene SRY xác không được bật, và các gene chi phối buồng trứng định kiểu tuyến sinh dục là tinh hoàn hay buồng không bị tắt. trứng. Không có SRY, SOX9 cũng không có biểu hiện Tuyến sinh dục sẽ kiểm soát tiến trình biệt hóa đường gene. Do không có biểu hiện của SOX9, các gene sinh dục. Sự kiểm soát này được thực hiện thông qua chi phối tinh hoàn sẽ không được bật, hoặc sẽ không AMH, là hormone chủ của tuyến sinh dục sơ khai. giữ được trạng thái mở. Cũng do không có biểu hiện Ở phôi thai nam, ngay từ thời điểm 8 tuần tuổi phôi, của SOX9 mà gene chi phối buồng trứng sẽ không AMH đã được chế tiết từ các tế bào Sertoli của tinh giữ được trạng thái tắt. hoàn. AMH gây ra hiện tượng thoái triển của hệ Như vậy, sự hiện diện của SRY sẽ định hướng cho thống ống Müller, cho phép ống Wolff phát triển tuyến sinh dục sơ khai phát triển thành tinh hoàn. thành đường sinh dục nam dưới tác dụng của Ngược lại, sự vắng mặt của SRY sẽ làm cho tuyến testosterone. Vì thế, AMH còn được biết dưới tên gọi sinh dục phát triển theo định hướng “mặc định” là chất ức chế Müller (Müllerian-inhibiting substance buồng trứng. - MIS). Ở phôi thai nữ, tại các thời điểm rất sớm, không có hoạt động chế tiết AMH. Vắng mặt của AMH cho phép duy trì sự tồn tại và phát triển của ống Müller trở thành phần trên của đường sinh dục nữ: vòi Fal- lope, tử cung và phần trên âm đạo. 10
ngoại sinh để duy trì sự phát triển của đường sinh dục để có thể thực hiện chức năng sinh sản sau này, cũng như tránh các ảnh hưởng của việc không có estrogen trên các cơ quan ngoài Müller. Một cá thể có karyotype (46,XX) có thể có kiểu hình nam nếu có hiện diện gene SRY trên nhiễm sắc thể X. Người “nam 46,XX” là một tình trạng rất hiếm khi xảy ra. Tình trạng này có thể xảy ra do sai lệch trong tiến trình tương tác giữa nhiễm sắc thể X và Y của người cha khi phân chia giảm nhiễm tạo tinh trùng. Bắt chéo của nhiễm sắc thể X và Y xảy ra trên một khoảng rộng hơn vùng PAR, và gây hệ quả là làm cho SRY được gắn lên nhiễm sắc thể X trong giao tử đưc. Do chịu ảnh hưởng của nhiều gene khác nằm trên nhiễm sắc thể X, nên người “nam 46,XX” có biểu hiện các tính trạng nam với mức độ thay đổi. Hình 4: SRY can thiệp vào tiến trình biệt hóa đường sinh dục thông qua hoạt động của tinh hoàn sơ khai. CÁC GENE KHÁC CỦA NHIỄM SẮC THỂ Y Tinh hoàn sơ khai được xác định bằng gene SRY, sẽ chế tiết AMH và testosterone. AMH sẽ tác động lên hệ thống ống Nhiễm sắc thể Y có tương tác với nhiễm sắc thể X. Müller, làm thoái triển hệ thống này. Testosterone tác động Khảo sát người nữ với hội chứng Turner 45,X0 cung trên hệ thống ống Wolff, làm hệ thống này phát triển thành đường tinh. cấp nhiều thông tin hữu ích về “vai trò ngoài giới tính” Khi vắng mặt gene SRY, tuyến sinh dục sẽ phát triển theo của nhiễm sắc thể Y. Người nữ với hội chứng Turn- hướng “mặc định” là buồng trứng. Buồng trứng sơ khai không er (45,X) thể hiện ra ngoài là kiểu hình nữ, với bất sản xuất AMH. Vắng mặt AMH, hệ thống Müller tiếp tục phát thường tăng trưởng, vô sinh, bất thường giải phẫu triển, tạo ra đường sinh dục nữ. học và khiếm khuyết nhận thức chọn lọc. Nguồn: embryology.ch Cấu tạo của nhiễm sắc thể X ở người nữ bình thường (46,XX), ở người nam (46,XY) bình thường và ở BẤT THƯỜNG GIỚI TÍNH LIÊN QUAN ĐẾN NHIỄM SẮC người nữ Turner (45,X) là hoàn toàn giống nhau. THỂ Y Vậy người nam 46,XY và người nữ 45,X có gì khác Một cá thể có karyotype (46,XY) có thể có kiểu hình biệt? Vì sao cả người nam 46,XY lẫn người nữ 45,X nữ nếu gene SRY của cá thể này bị đột biến. cùng là các cá thể không có nhiễm sắc thể X thứ nhì, nhưng lại có các biểu hiện khác biệt? Vì sao người nữ Đột biến của gene SRY làm cho gene này không còn 46,XX cũng như người nam 46,XY lại không có các kiểm soát được quá trình phát triển tinh hoàn. Vì biểu hiện bất thường thấy ở người nữ 45,X? thế, các cá thể mang đột biến SRY không có tinh hoàn, hay tuyến sinh dục nghịch sản. Tuyến sinh dục Để giải thích, các gene tham gia vào tiến trình này sơ khai bất thường không chế tiết AMH. Vắng mặt phải thỏa cả 2 điều kiện: (1) chúng phải hiện diện AMH làm cho đường sinh dục phát triển theo hướng trên cả 2 nhiễm sắc thể X và Y, và (2) chúng phải có nữ. tương tác lên nhau, như trong một cặp nhiễm sắc thể thường. Đặc trưng của các cá thể “nữ 46,XY” là một kiểu hình nữ, với nghịch sản tuyến sinh dục. Các gene trên nhiễm sắc Y đóng vai trò là yếu tố Tuyến sinh dục nghịch sản không có chức năng và kích hoạt các gene tương đồng thuộc nhiễm sắc tiềm ẩn nguy cơ phát triển thành ung thư. Các tuyến thể X. này cần được phẫu thuật lấy bỏ để tránh nguy cơ ung Ở người nữ bình thường 46,XX, các gene thuộc thư sau này. nhiễm sắc thể X thứ nhất được kích hoạt bởi các Người “nữ 46,XY” có phôi thai học của hệ thống gene tương đồng với nó thuộc nhiễm sắc thể X thứ Müller phát triển như mọi người nữ khác. Tuy nhiên, nhì. Tương tự, ở người nam bình thường, các gene do không có tuyến sinh dục nữ, nên cũng không có thuộc nhiễm sắc thể X duy nhất được kích hoạt bởi các steroids sinh dục nữ. Họ cần được dùng steroids các gene tương đồng tìm thấy trên nhiễm sắc thể Y. 11
Các gene tương đồng thuộc nhiễm sắc thể Y tương Các đột biến vi mất đoạn mới phát sinh (de novo mi- tác và kích hoạt các gene tương đồng thuộc nhiễm crodeletions) của vùng này sẽ ảnh hưởng đến chức sắc thể X. năng sinh sản của người nam. Người nữ 45,X khác người nam 46,XY ở chỗ người nữ 45,X không có các gene kiểm soát và kích hoạt các gene chức năng trên nhiễm sắc thể X thứ nhất. Các gene này, hoặc nằm trên nhiễm sắc thể X thứ nhì, hoặc nằm trên nhiễm sắc thể Y. Các gene trên nhiễm sắc thể X không được kích hoạt, dẫn đến biểu hiện kiểu hình của hội chứng Turner. Hình 5: AZF là một vùng chứa rất nhiều gene tham gia vào AZF là một locus nằm trên Yq11, có vai trò trong tiến trình sinh tinh. Cho đến nay, trách vụ cụ thể của các gene hoàn tất tiến trình sinh tinh. này vẫn chưa được hiểu rõ, nhưng người ta biết rằng các đột Vùng AZF được xem như là một vùng chứa các gene biến de novo của các gene này ảnh hưởng đến sinh tinh và tham gia vào tiến trình sinh tinh. AZF gồm có 3 biệt hóa trưởng thành tinh trùng. Các đột biến này thường rất nhỏ, nên được gọi là các vi mất đoạn (microdeletion). tiểu vùng AZFa (1-3 Mb), AZFb (1-3 Mb) và AZFc Nguồn: slideshare.net (500kb). Vai trò của các gene này trong tiến trình sinh tinh chưa được hiểu rõ. Chúng tham gia vào các giai đoạn khác nhau của tiến trình sinh tinh, từ sản sinh giao tử đến biệt hóa và trưởng thành giao tử. 12
BÀI 3 NHIỄM SẮC THỂ X. HIỆN TƯỢNG BẤT HOẠT NST BỆNH DI TRUYỀN LIÊN KẾT VỚI NST X ÂU NHỰT LUÂN MỤC TIÊU BÀI GIẢNG việc tuyến sinh dục phát triển theo chiều hướng tinh hoàn. Có thể nói “nhiễm sắc thể Y là nhiễm sắc thể Sau khi học xong, sinh viên có khả năng: nam”. 1. Trình bày được các đặc điểm cấu trúc của nhiễm Trái lại, nhiễm sắc thể X không chứa bất cứ gene nào sắc thể X quy định việc tuyến sinh dục phát triển thành buồng 2. Trình bày được cơ chế của hiện tượng bất hoạt trứng. Vì thế, không thể nói “nhiễm sắc thể X là nhiễm nhiễm sắc thể X sắc thể nữ”. 3. Trình bày được ảnh hưởng của bất hoạt nhiễm sắc Người nữ là nữ bởi vì họ không có nhiễm sắc thể Y, thể X trên sự di truyền bệnh liên kết với nhiễm chứ không phải là do họ có thêm một nhiễm sắc thể sắc thể X X thứ nhì. TÀI LIỆU ĐỌC THÊM Nhiễm sắc thể X chứa khoảng 1,000 gene. Thompson & Thompson Genetics in Medicine 8th Nhiễm sắc thể X có kích thước tương đối lớn, có một edition. Tác giả Nussbaum. Nhà xuất bản Elsevier khối lượng bình sắc rộng và có một khối lượng dị sắc 2016. hẹp. Nói một cách khác, nhiễm sắc thể X liên quan đến rất nhiều biểu hiện gene. TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH Đột biến của gene thuộc nhiễm sắc thể X có thể gây “bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X” 1. Thompson & Thompson Genetics in Medicine (X-linked). Có hơn 60 bệnh di truyền liên kết với X 8th edition. Tác giả Nussbaum. Nhà xuất bản đã được nhận diện. Elsevier 2016. Di truyền của các bệnh này không tuân theo các định 2. Morey C, Avner P (2011). The demoiselle of x-in- luật Mendel cho các bệnh lý di truyền theo autosome. activation: 50 years old and as trendy and mes- merising as ever. PLoS Genet 7(7): e1002212. Các qui luật di truyền các bệnh lý liên kết với nhiễm sắc thể X được giải thích bằng cơ chế biểu hiện gene 3. doi:10.1371/journal.pgen.1002212. một allele. 4. Berletch JB. Genes that escape from X inactiva- tion. Hum Genet. 2011 August ; 130(2): 237– Các gene trên nhiễm sắc thể X là các gene với biểu 245. doi:10.1007/s00439-011-1011-z. hiện một allele. Qui luật Mendel chi phối tất cả các gene hoạt động NHIỄM SẮC THỂ X theo cơ chế các cặp allele. Hầu hết các biểu hiện tính Nhiễm sắc thể X là một allosome. trạng đều tuân theo định luật di truyền của Mendel. Bộ nhiễm sắc thể của người có 23 cặp nhiễm sắc thể, Tuy nhiên, một số gene không tuân theo qui luật gồm 22 cặp nhiễm sắc thể thường (autosome) và 1 Mendel. Chúng là các gene với biểu hiện một allele. cặp nhiễm sắc thể giới tính (allosome). Đột biến gây bệnh di truyền liên kết với nhiễm sắc Ở người nữ, cặp nhiễm sắc thể giới tính được tạo từ thể X được xếp vào nhóm các tính trạng biểu hiện hai nhiễm sắc thể X tương đồng. Tuy nhiên, nhiễm một allele. Hiện tượng nhiễm sắc thể X bị bất hoạt sắc thể X có qui luật hoạt động riêng, khác hẳn một (X inactivation) là nguyên nhân dẫn đến tình trạng cặp autosome. này. Người nữ là nữ bởi họ không có nhiễm sắc thể Y, LỆCH BỘI CỦA CẶP ALLOSOME VÀ CÁC NHẬN ĐỊNH chứ không phải là do họ có thêm một nhiễm sắc QUAN TRỌNG thể X thứ nhì. Nữ (45,X) và nam (46,XY) chỉ có một nhiễm sắc thể Nhiễm sắc thể X không có chức năng xác định giới X. tính. Chức năng này là của nhiễm sắc thể Y. Nhiễm sắc thể Y mang gene SRY, là gene quyết định Vì sao nữ (45,X) có bất thường về phát triển thể 13
chất, còn nam (46,XY) có phát triển thể chất bình để đảm bảo rằng chỉ có một nhiễm sắc thể X hoạt thường? động. Như vậy một số loci nhiễm sắc thể Y phải có tương Ở cá thể nữ 46,XX mỗi gene trên nhiễm sắc thể tác với một số loci nhất định trên nhiễm sắc thể X. X đều có hai allele. Tuy nhiên, chúng không hoạt Ở người nữ 46,XX thì các loci tương ứng nhiễm sắc động như các gene trên các autosome. Biểu hiện thể X thứ nhì sẽ đóng vai trò này của nhiễm sắc thể Y. gene trên nhiễm sắc thể X là biểu hiện đơn allele. Nói cách khác, một trong hai nhiễm sắc thể X phải bị bất hoạt. Nhiễm sắc thể X bất hoạt được nhìn thấy dưới dạng vật thể Barr khi khảo sát tế bào ở gian kỳ của phân bào (interphase). Hình 1: Bản đồ các gene liên quan đến các bệnh lý di truyền có liên quan đến nhiễm sắc thể X. Lưu ý đến vùng gene có nhiệm vụ bất hoạt nhiễm sắc thể X nằm ở lân cận trung thể (X inactivation locus) Nguồn: desertbruchid.net Hình 2a (trên, trái): Vật thể Barr (mũi tên) hay vật thể hình Nhiễm sắc thể Y chứa rất ít gene. Nhiễm sắc thể X dùi trống (ở bạch cầu đa nhân trung tinh) là dấu vết của nhiễm sắc thể X bất hoạt. chứa rất nhiều gene. Phần lớn các gene này không Hình 2b (trên, phải): Hình quét kính hiển vị điển tử vật thể có allele tương đồng trên nhiễm sắc thể Y. Barr ở bạch cầu đa nhân trung tinh. Biểu hiện của các gene này có thay đổi theo số Hình 2c (dưới): Trong điều kiện bình thường, chỉ có một lượng của nhiễm sắc thể X không? nhiễm sắc thể X hoạt động. Khi số lượng nhiễm sắc thể X ≥ 2, các nhiễm sắc thể X dôi ra sẽ bất hoạt, thể hiện bằng các Vậy các allele này hoạt động như thế nào ở người chấm trắng trên nhuộm Xsit. nam, khi vắng mặt allele tương ứng? Nguồn: unsw.edu.au Và các allele này hoạt động như thế nào khi có mặt Như vậy phải có một cơ chế để kiểm soát hoạt động của allele tương đồng nằm trên nhiễm sắc thể X thứ của các nhiễm sắc thể X. nhì ở người nữ? Trung tâm bất hoạt X (Xic) nằm trên nhiễm sắc thể Cá thể có lệch bội nhiễm sắc thể X (47,XXX) hay X có một vai trò quan trọng trong di truyền liên kết (47,XXY) thường có bất thường ở mức độ khác với X. nhau về phát triển thể chất. Hiện đã xác định được sự tồn tại của vùng gene có Vậy sự hiện diện của các siêu nhiễm sắc thể X đã tác nhiệm vụ bất hoạt nhiễm sắc thể X (X inactivation động như thế nào? center – Xic), cho phép giải thích được cơ chế kiểm Các nhận định trên sẽ được giải thích thấu đáo bằng soát hoạt động của nhiễm sắc thể X. cơ chế biểu hiện một allele và sự bất hoạt nhiễm sắc thể X. Bất hoạt nhiễm sắc thể X xảy ra nhờ các thay đổi thượng di truyền. HIỆN TƯỢNG BẤT HOẠT NHIỄM SẮC THỂ X Để có thể biểu hiện ra ngoài, các gene thuộc tế bào sinh dưỡng phải qua các biến đổi thượng di truyền. Một trong hai nhiễm sắc thể X phải bị bất hoạt, Gene trong tế bào sinh dưỡng được kích hoạt nhờ 14
tiến trình methyl hóa DNA của gene và các loci điều trên Xa. Bệnh liên kết với nhiễm sắc thể X có thể hành, cũng như các thay đổi histone. được di truyền kiểu trội (dominant) hay lặn (reces- Một trong hai nhiễm sắc thể X sẽ “được chọn” để bị sive). bất hoạt. Xic của nhiễm sắc thể X “được chọn” để Một bệnh đã được xác định là di truyền trội sẽ vẫn bị bất hoạt sẽ có hoạt động biểu hiện qua Xist RNA không được biểu hiện, nếu các allele ở trạng thái dị (X-inactive specific transcript RNA), một RNA hợp tử (Dd) và đồng thời (D) nằm trên Xi. không mã hóa. Tương tự, một bệnh đã được xác định là di truyền Xist sẽ gắn vào tất cả vật chất di truyền của nhiễm lặn và ở một cá thể dị hợp tử (Rr), thì bệnh vẫn cứ sắc thể X bị bất hoạt để phong tỏa tiến trình histone được biểu hiện khi (r) nằm trên Xa và (R) nằm trên hóa và methyl hóa DNA của nhiễm sắc thể. Xi. Như vậy, khó lòng áp dụng khái niệm di truyền theo gene lặn hay trội cho các bệnh liên kết với nhiễm sắc thể X. Có thể phải chấm dứt việc dùng thuật ngữ di truyền gene trội (hay lặn) cho bệnh di truyền liên kết với X. Sự phức tạp của các bệnh lý di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X chưa dừng lại ở điểm này. Xi có thể là nhiễm sắc thể X có nguồn gốc cha hay cũng có thể là nhiễm sắc thể X có nguồn gốc từ mẹ. Các clone tế bào khác nhau về Xi là nhiễm sắc thể X Hình 3: Xist là một RNA không mã hóa, được phiên mã từ có nguồn gốc cha hay nguồn gốc mẹ. Xic của nhiễm sắc thể X “được chọn để bị bất hoạt” (Xi). Xist sẽ gắn vào vật liệu di truyền của Xi, trên toàn bộ chiều dài của Xi. Tiến trình histone hóa (các tam giác đỏ) và methyl hóa các gen của các loci điều hành (các ngôi sao đỏ) trên Xi bị ức chế. Nhiễm sắc thể trở nên bị bất hoạt. Trong khi đó, trên nhiễm sắc thể X hoạt động (Xa), các tiến trình histone hóa (các tam giác xanh) và methyl hóa các loci điều hành (các ngôi sao xanh) xảy ra bình thường, dẫn đến biểu hiện đơn allele. Nguồn:epigenie.com/epigenie-learning-center/epigenetics/ epigenetic-regulation/ Ở người nữ 46,XX một nhiễm sắc thể X có nguồn Hình 4: Nhiễm sắc thể X bất hoạt có thể có nguồn gốc từ cha gốc từ cha và một nhiễm sắc thể X còn lại có nguồn hay từ mẹ. Hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X xảy ra khác nhau ở các dòng tế bào sinh dưỡng khác nhau. Mỗi dòng tế gốc từ mẹ. Việc nhiễm sắc thể X nào bị bất hoạt là bào (clone) có biểu hiện bất hoạt nhiễm sắc thể X riêng, tức ngẫu nhiên, và không giống nhau cho các dòng tế từ cha hay từ mẹ. bào . Nguồn: Thompson & Thompson genetics in medicine BẤT HOẠT NHIỄM SẮC THỂ X VÀ DI TRUYỀN LIÊN KẾT VỚI X Việc mẹ mang một allele trội (D) có thể không có biểu hiện nếu như Xi có nguồn gốc từ mẹ, nhưng Hãy trở lại với định luật di truyền của Mendel. vẫn sẽ được biểu hiện nếu Xi là X có nguồn gốc từ Nếu một tính trạng được di truyền theo allele lặn và cha. đồng thời allele này nằm trên nhiễm sắc thể thường, Một bệnh lý có thể có có nhiều tính trạng, biểu hiện thì kiểu hình này chỉ được biểu hiện ra ngoài khi trên nhiều mô tế bào khác nhau. Ở clone này Xi có allele ở trạng thái đồng hợp tử lặn. thể là nhiễm sắc thể X từ cha, ở clone khác Xi lại là Hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X làm thay đổi X có nguồn gốc từ mẹ. Từ đó, dẫn đến việc các bệnh hoàn toàn biểu hiện của gene. lý di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X có tính đa dạng về kiểu hình. Do có một nhiễm sắc thể X bị bất hoạt nên trước tiên có thể xem như chỉ có một nhiễm sắc thể X duy nhất. Cuối cùng, tính chất phức tạp của vấn đề còn nằm ở Đó là nhiễm sắc thể X đang hoạt động (Xa). chỗ Xi không bị bất hoạt toàn phần. Khoảng 15% gene thuộc nhiễm sắc thể X có biểu hiện hai allele. Các allele trên nhiễm sắc thể X bị bất hoạt (Xi) sẽ Điều này xác nhận rằng đã có hiện tượng đào thoát không can thiệp trên biểu hiện của allele tương ứng 15
khỏi bất hoạt của một số gene thuộc Xi. Hiện tượng đào thoát khỏi bất hoạt của một số gene trên Xi tạo ra bất hoạt dạng khảm đa dạng của Xi. Khi đó, biểu hiện bệnh lý sẽ trở nên cực kỳ phức tạp. Nếu một nhiễm sắc thể X bị đột biến mất đoạn Xic, thì sẽ không có hiện tượng bất hoạt nhiễm sắc thể X xảy ra. Vì một trong hai nhiễm sắc thể X là nhiễm sắc thể X không có Xic, nên nhiễm sắc thể bị đột biến không phiên mã Xist được và đương nhiên là nhiễm sắc thể bị đột biến không có Xic này sẽ không thể chuyển thành Xi. Nó hoạt động như một Xa. Trong khi đó, do chỉ tồn tại có một Xic, nên tế bào mặc định rằng chỉ có một nhiễm sắc thể X ( nhưng lại là nhiễm sắc thể có Xic). Nhiễm sắc thể duy nhất có Xic sẽ hoạt động như một nhiễm sắc thể duy nhất, vì thế không sản xuất Xist, trở thành một Xa thứ nhì. Hình 5: Cơ chế xuất hiện biểu hiện hai allele của nhiễm sắc thể X: thiếu Xic trên nhiễm sắc thể phải bị bất hoạt. Do có hai nhiễm sắc thể hoạt động như hai Xa, và Nguồn: Thompson & Thompson genetics in medicine không có nhiễm sắc thể nào là Xi, nên mọi gene trên phần còn lại của nhiễm sắc thể X sẽ hoạt động theo cơ chế biểu hiện 2 allele, thay vì theo cơ chế biểu hiện một allele. 16
BÀI 4 XÁC ĐỊNH GIỚI TÍNH Ở LOÀI NGƯỜI BẤT THƯỜNG GIỚI TÍNH ÂU NHỰT LUÂN MỤC TIÊU BÀI GIẢNG Vắng mặt gene SRY tắt các gene kiểm soát tinh hoàn và mở các gene kiểm soát buồng trứng, làm Sau khi học xong, sinh viên có khả năng: cho tuyến sinh dục phát triển theo hướng buồng 1. Trình bày được các loại giới tính ở loài người trứng: giới tính theo tuyến sinh dục là nữ. 2. Trình bày được cơ chế hình thành một số bất Buồng trứng phôi thai không sản xuất AMH. Do thường giới tính không có AMH nên các cơ quan Mullerian tiếp tục tồn tại và phát triển, đồng thời không có testosterone TÀI LIỆU ĐỌC THÊM làm cho hệ thống ống Wolff không phát triển: giới Thompson & Thompson Genetics in Medicine 8th tính theo cơ quan sinh trên (trong) là nữ. edition. Tác giả Nussbaum. Nhà xuất bản Elsevier Buồng trứng không có testosterone làm cho cơ quan 2016. sinh dục ngoài phát triển theo hướng nữ: giới tính theo kiểu hình lúc sanh là nữ. TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÍNH Thompson & Thompson Genetics in Medicine 8th GIỚI TÍNH THEO NHIỄM SẮC THỂ edition. Tác giả Nussbaum. Nhà xuất bản Elsevier Bất cứ cá thể nào có công thức cặp allosome chứa 2016. nhiễm sắc thể Y đều là các cá thể mà tuyến sinh CƠ CHẾ XÁC ĐỊNH GIỚI TÍNH Ở LOÀI NGƯỜI dục sẽ phát triển theo chiều hướng tinh hoàn. Một cách tổng quát, trong điều kiện bình thường Nói chính xác là sự hiện diện của SRY là điều cốt giới tính ở loài người được xác định như sau: lõi để có kiểu tuyến sinh dục nam, và do đó, có kiểu hình nam. Trong điều kiện bình thường, hiện diện của nhiễm sắc thể Y dẫn đến giới tính theo nhiễm sắc thể là Người nam 46,XY là một cá thể bình thường. nam, giới tính theo tuyến sinh dục là nam, giới tính Người nam 46,XY là một cá thể bình thường, với theo cơ quan sinh dục lúc sanh là nam. tinh hoàn phát triển bình thường, nằm trong bìu và cơ quan sinh dục ngoài của nam phát triển đầy đủ. Hiện diện của nhiễm sắc thể Y qui định kiểu di Tiến trình sinh tinh xảy ra bình thường. truyền là có Y: giới tính theo nhiễm sắc thể là nam. Biểu hiện của gene SRY thuộc nhiễm sắc thể Y qui Bất thường trong hội chứng Klinefelter 47,XXY liên định kiểu tuyến sinh dục là tinh hoàn: giới tính theo quan đến khó khăn trong trao đổi Xp/Yp. tuyến sinh dục là nam. Tinh hoàn sản xuất AMH gây Người nam 47,XXY là một cá thể bất thường, với thoái triển hệ thống ống Muller và gây phát triển hệ tinh hoàn kém phát triển hay thoái triển, dù rằng vị thống Wolff : giới tính theo cơ quan sinh trên trí của tinh hoàn và chức năng sản xuất testosterone (trong) là nam. của các tế bào Leydig vẫn bình thường. Họ có một Cơ quan sinh dục tiếp nhận testosterone để hình số khó khăn trong học tập cũng như giao tiếp. Tiến thành đặc điểm sinh dục ngoài, thứ phát của andro- trình sinh tinh bị ảnh hưởng nghiêm trọng, do tiến gen: giới tính theo kiểu hình là nam. trình phân bào thứ nhất giảm nhiễm bị ảnh hưởng bởi bất thường trao đổi ở PAR1 (Xp/Yp). Trong điều kiện bình thường, vắng mặt của nhiễm Khoảng 15% cá thể có hội chứng Klinefelter sắc thể Y dẫn đến giới tính theo nhiễm sắc thể là 47,XXY là ở dạng khảm 46,XY/47,XXY. Do tần nữ, giới tính theo tuyến sinh dục là nữ, giới tính suất cao tồn tại ở dạng khảm, nên các cá thể 46,XY theo cơ quan sinh dục lúc sanh là nữ. /47,XXY các biểu hiện lâm sàng ra ngoài rất khác Khi không có mặt nhiễm sắc thể Y, biệt hóa giới tính nhau. sẽ theo hướng tổng quát sau: Vắng mặt của nhiễm sắc thể Y qui định kiểu di truyền là không có Y: giới tính theo nhiễm sắc thể là nữ. 17
Người nữ 46,XX là một cá thể bình thường, với buồng trứng phát triển bình thường, nằm trong ổ bụng và cơ quan sinh dục trong ngoài của nữ phát triển đầy đủ. Cơ quan sinh dục ngoài cũng có biểu hiện nữ. Hội chứng Turner 45,X (cổ điển) là một cá thể có kiểu hình nữ, kèm theo các bất thường thể chất đa dạng. Bất thường kiểu hình liên quan đến vấn đề bất hoạt nhiễm sắc thể X. Hình 1a (trái): Người Nam với karyotype 47,XXY kinh điển Hình 2: Hội chứng Turner với cổ bạnh, tai thấp và tóc mọc Hình1b (phải): Người Nam với karyotype khảm 46,XY/47,XXY thấp Ghi nhận sự khác biệt về phân bố mỡ, kích thước vú, lông Nguồn: researchgate.net mặt, lông mu liên quan đến lượng androgen. Hội chứng Turner là một hội chứng khá phổ biến. Nguồn: C. Alvin Paulsen, trích từ JAMA internal medicine Tần suất của hội chứng là khoảng 1-2% tổng số thai Người nam 46,XX,SRY+ bị bất thường sinh tinh do lâm sàng. Tuy nhiên, 99% các bào thai 45,X sẽ bị thiếu các gene thuộc Yq thuộc DAZ. sẩy hay chết. Việc này dẫn đến xuất độ của hội chứng Turner lúc sanh chỉ còn vào khoảng 1:2500 trẻ sơ Người nam 46,XX là một tình trạng cực hiếm, tần sinh nữ. suất chỉ khoảng 1:20,000 trẻ trai. Cổ điển, hội chứng được mô tả bởi karyotype 45,X. Nguyên nhân của tình trạng “ông XX” là do trên Kiểu karyotype cổ điển này thấy trong 45% các trẻ nhiễm sắc thể X của người này có chứa gene SRY. gái có hội chứng Turner. Tuy nhiên, một phần lớn Đây là một đột biến de novo. Nguồn gốc SRY này các trẻ còn lại không có kiểu karyotype kinh điển là từ Yp bình thường, bị dịch chuyển theo PAR1 và như trên. Ở các trẻ này, nhiễm sắc thể X chỉ bị mất gắn nhầm trên Xp trong giảm phân. Khi đó, nhiễm sắc thể X chứa SRY đóng vai trò của nhiễm sắc thể Y đoạn một phần. Mức độ quan trọng của mất đoạn có trong biệt hóa tinh hoàn sơ khai. liên quan đến độ nặng của biểu hiện kiểu hình. Việc người này sở hữu SRY chỉ đảm bảo cho tinh Trẻ thấp bé, với buồng trứng suy thoái rất sớm, cổ hoàn sơ khai phát triển, đảm bảo cho thoái triển ống bạnh, tai đóng thấp, bất thường tim trái, bất thường Muller. Tuy nhiên, việc không có hàng loạt các gene ngón thứ tư của bàn tay… là các biểu hiện đa dạng chi phối tiến trình sinh tinh thuộc DAZ là cho người của hội chứng Turner. này có tinh hoàn không chức năng sinh tinh. Cơ chế bất hoạt nhiễm sắc thể X là cơ chế quan trọng đảm bảo cho không có hiện tượng “quá liều” các Bất cứ cá thể nào có công thức cặp allosome không gene thuộc X ở người nữ, đảm bảo là các gene thuộc chứa nhiễm sắc thể Y đều là các cá thể mà tuyến X hoạt động như nhau ở cả người nam và người nữ. sinh dục sẽ phát triển theo chiều hướng buồng Người 45,X chỉ có một nhiễm sắc thể X. Nhiễm trứng. sắc thể X duy nhất này sẽ được mặc định là Xa. Và Nói chính xác là sự vắng mặt của SRY là điều cốt lõi đương nhiên là do không có nhiễm sắc thể X thứ nhì để có kiểu tuyến sinh dục nữ, và do đó, có kiểu hình nên sẽ không có Xi. nữ. Như vậy, nếu chỉ căn cứ vào lý thuyết bất hoạt nhiễm Người nữ 46,XX là một cá thể bình thường. sắc thể X thì việc có hay không có nhiễm sắc thể X 18
thứ nhì không ảnh hưởng gì đến hoạt động của các gene trên X. Tuy nhiên, những trường hợp 45,X lại là những trường hợp mà biểu hiện của hội chứng Turner là đầy đủ nhất, trong khi đó, những trường hợp hội chứng Turner với kiểu 46,X,X mất đoạn thì biểu hiện là không hoàn toàn và liên quan đến độ lớn của đoạn bị mất. Như vậy, không phải tất cả các gene thuộc X đều bị phong tỏa bởi tiến trình bất hoạt. Có thể là việc không có đủ các allele cần thiết (thuộc Y hay thuộc X) cũng như biểu hiện gene, tính suy kém của allele đơn bội (haploinsufficiency), và sự đào thoát khỏi bất hoạt X, là cơ chế sâu xa của hội chứng Turner. Biểu hiện của lệch bội 47,XXX liên quan đến bất hoạt không hoàn toàn các nhiễm sắc thể dư thừa. Hình 3: “Buồng trứng” của “bà XY” qua nội soi ổ bụng. Tuyến sinh dục không phát triển do các gene chi phối tinh hoàn Lệch bội 47,XXX là một cá thể có kiểu hình nữ, kèm không được “bật”, trong khi đó, các gene chi phối “bật” của theo các bất thường thể chất đa dạng. buồng trứng thông qua SRY-SOX9 không được kích hoạt. Tương tự như trong trường hợp 47,XXY, người nữ Nguồn: Journal of Postgraduate Gynecology & Obstetrics 47,XXX có đến 2 nhiễm sắc thể X phải bị bất hoạt. Đứa bé 46, XY, có đầy đủ các đặc trưng của cơ quan Biểu hiện của các cá thể này tùy thuộc vào mức độ sinh dục ngoài và đường sinh dục trong là nữ. Chỉ bất hoạt thành công các nhiễm sắc thể X dư thừa. có tuyến sinh dục là bất sản. Tuy nhiên, bất sản tuyến Người nữ 46,XY,SRY- có hoạt động tuyến sinh dục sinh dục thường không được nhận ra. bất thường. Chỉ khi đến tuổi dậy thì, đứa trẻ không thể dậy thì Người nữ 46,XY là một tình trạng hiếm . do tình trạng bất sản tuyến sinh dục. “Bà XY” không phát triển các đặc tính sinh dục thứ phát, cũng như ở Nguyên nhân của tình trạng này là do đột biến mất vào trạng thái vô kinh nguyên phát. gene SRY trên nhiễm sắc thể Y. Mất gene SRY làm cho tuyến sinh dục sơ khai không thể biệt hóa thành Chẩn đoán phân biệt SRY- là tình trạng SRY+ nhưng tinh hoàn. Thêm vào đó, các gene kiểm soát buồng không nhạy cảm với androgen. Khảo sát nội tiết trứng cũng ở trạng tháo bất hoạt. Tuyến sinh dục bị cho thấy tuyến sinh dục không hoạt động, karyotype bất sản hoàn toàn. 46,XY là chỉ báo để thực hiện chẩn đoán phân biệt một tình trạng đột biến mất gene SRY hay không nhạy cảm với androgen. Tuyến sinh dục của “bà XY” cần phải được lấy bỏ, do nguy cơ ung thư cao của các tuyến này. 19