GIAN CARLO DI RENZO VIETNAM 2015 Giáo sư Thư ký danh dự FIGO Giám đốc Trung tâm Y học Sinh sản và Chu sinh Đại học Perugia - Ý VAI TRÒ CỦA PROGESTERONE TRONG THAI KỲ CÓ BIẾN CHỨNG G.C. Di Renzo, MD, PhD, FRCOG(hon) FACOG (hon) 1 Dept of Obstetrics and Gynecology & Centre of Perinatal and Reproductive Medicine, 2 University of Perugia, Perugia Italy SINH LÝ HỌC HOÀNG THỂ II. Sự tạo phản ứng đặc biệt ở tử cung (tăng sinh progesterone) bởi Thí nghiệm thay thế cổ điển các chiết xuất từ hoàng thể • Nguyên liệu được chiết xuất từ hoàng thể của lợn (dịch chiết cồn) • Sử dụng cho thỏ đang mang thai mà đã cắt bỏ buồng trứng • Kết quả: những thay đổi trong nội mạc tử cung phù hợp với việc duy trì thai kỳ • Kết luận: “Hoàng thể" có chứa chất có khả năng George W. Corner Willard M. Allen duy trì thai kỳ ..... 3 Corner GW and Allen WM Am J Physiol 1929;88:326-39. American Journal of Physiology 1930:326-339. 1
Science August 16, 1935 Phân lập Progesterone Giải Nobel Hóa học năm 1939 Adolf Butenandt Leopold Ruzicka Germany Croatia/Switzerland 1903-1995 1887-1976 www.nndb.com Progesterone tự nhiên dạng vi hạt Russell Marker (1940) Tổng hợp progesterone từ diosgenin – steroid thực vật từ giống khoai Giống thực vật DIASCOREA (« Wild Yam ») hoang dã ở Mexico (Dioscorea Mexicana) ở Mexico, Trung Quốc Dẫn xuất Alcaloid DIOSGENIN Bán tổng hợp P4 2
Sử dụng trong điều trị Female reproductive cycle Vô kinh Xuất huyết tử cung chức năng Hội chứng tiền kinh nguyệt PROGESTERONE Tăng sản nội mạc tử cung STAGES -5 -4 -3 -2 -1 +1 +2 Tránh thai (một mình hoặc kết hợp với estrogen) TERMINOLO Menopausal Hỗ trợ trong suy giai đoạn hoàng thể, trong hỗ trợ sinh GY Reproductive stage Post-menopause transition sản và cả trong duy trì thai kỳ DURATION EARLY PEAK VARIABLE LATE EARLY VARIABLE LATE EARLY 4 YEARS LATE UNTIL Sẩy thai tái phát DEMISE Sinh non 1 YEAR MENSTRUAL VARIABLE TO REGULAR VARIABLE >2 SKIPPED NONE CYCLE REGULAR CYCLE CYCLES AND AN LENGTH INTERVAL OF AMENORROHEA (Di Renzo et al., 2001). 9 J N Am Menop Soc. 2001 10 Nhiều vai trò sinh lý của progesterone, cùng với dược động học và dược lực học của nó, đã được nghiên cứu rộng rãi trong nhiều năm qua. Từ năm 1935, progesterone đã được tổng hợp và ngay sau đó đã PROGESTERONE: có mặt trên thị trường; trong suốt những năm tiếp theo, việc CÁC ĐƯỜNG DÙNG THUỐC sử dụng nó trở nên phổ biến trong thực hành lâm sàng. Tuy nhiên, việc sử dụng progesterone trong sinh lý bệnh của thai kỳ vẫn còn gây tranh cãi vì nhiều lý do. 11 12 3
CÁC ĐƯỜNG SỬ DỤNG PROGESTERONE “Progestogens” QUA DA ? DỤNG CỤ TỬ CUNG ? UỐNG ? Progesterone “tự nhiên” TIÊM BẮP ĐẶT TRỰC TRÀNG ? Các hợp chất tổng hợp có hoạt tính ? progesterone DƯỚI LƯỠI ? ĐẶT ÂM ĐẠO ? QUA ĐƯỜNG MŨI ? American Journal of Physiology 1930:326-339. 13 14 Progestins tổng hợp Dược lực học đặc trưng của progesterone • Các chất tương tự progesterone đã được tổng Ø Các hoạt tính sinh học - gắn kết receptor hợp để có thể sử dụng các hormone này bằng đường uống Ø Tác dụng kháng androgen Ø Tác dụng kháng mineralocorticoid • Được sử dụng đầu tiên để tránh thai Ø Tác dụng an thần • Nhiều hợp chất trong số này có liên kết với Ø Tác dụng trên nội mạc tử cung thụ thể của glucocorticoids, androgen và Ø Tác dụng trên hệ thần kinh trung ương mineralocorticoid Ø Ảnh hưởng trên mạch máu và trọng lượng ® tác dụng phụ (mụn trứng cá, tăng cân, trầm cơ thể cảm, tính khí thất thường, dễ cáu gắt) Ø Ảnh hưởng trên ngực ở phụ nữ 15 16 4
Hoạt tính sinh học của progesterone tự nhiên so với các progestin tổng hợp Progesterone dạng vi hạt PR Anti-E ER AR Anti-A Anti- Mineral. GABAA Thêm tinh thể progesterone nhỏ để kéo dài chuỗi Progesterone + + - - + + + các axit béo Drospirenone Cải thiện sự hấp thu và sinh khả dụng do tăng diện + + - - + + - tích tiếp xúc bề mặt với bề mặt niêm mạc ± Dydrogesterone + + - - - - Được sử dụng ban đầu để làm tăng nồng độ thuốc MPA + + - ± - - - trong huyết tương khi dùng đường uống LNG + + - + - - - 17 18 Chuyển hóa của Progesterone tự nhiên đường uống Progesterone đường âm đạo Tác dụng lần đầu qua tử cung Progesterone đường uống trải qua nhiều bước chuyển hóa liên tiếp: Phụ nữ bị mất chức năng buồng trứng sử dụng ba liều khác • ở ruột (vi khuẩn với hoạt tính 5b-reductase) nhau progesterone dạng gel âm đạo. • ở thành ruột (5a-reductase) • ở gan (5b-reductase, 3a và 20a-hydroxylase) Đo nồng độ Gonadotropins và steroid huyết thanh, thực hiện sinh thiết nội mạc tử cung. Progesterone đường âm đạo tạo sự chuyển đổi nội tiết bình 5a-pregnanolone and 5b-pregnanolone (GABA A) thường ở nội mạc tử cung mặc dù nồng độ trong huyết 5a-pregnanedione and 5b-pregnanedione (anti-mitotic, tocolytic) tương thấp, cho thấy có tác dụng trực tiếp lên tử cung hoặc “tác dụng lần đầu qua tử cung". Fanchin, Obstet Gynecol, 1997 19 20 5
Sử dụng qua đường âm đạo Dữ liệu dược động học: qua âm đạo so với tiêm bắp Nồng độ progesterone huyết Nồng độ progesterone trong tương ở trạng thái ổn định mô tử cung ở trạng thái ổn định 80 12 70 Uterus ng Pg/mg protein 60 10 Migration through 50 8 ng/ml cervical tissue and 40 lower segment of 6 uterus up to the 30 Vaginal fundus 4 application 20 of Progesterone 2 10 0 0 4x200 mg/d 2x50 mg/d 4x200 mg/d 2x50 mg/d Tác dụng lần đầu qua tử cung/ phân phối đến cơ quan Vaginal Pg IM Pg Vaginal Pg IM Pg đích 21 22 Cicinelli E et al, Obstet Gynecol 2000; 95: 403-6 Miles A et al, Fertil Steril 1994; 62: 485-90 Đặc điểm của MP so với Progestin tổng hợp Chuyển hóa của Progesterone tự nhiên qua đường âm đạo Ø Đồng nhất sinh học với progesterone sản xuất từ buồng • Vi khuẩn ở âm đạo và niêm mạc dường như không trứng có men 5a và 5b-reductases Ø Tổng hợp từ tiền chất tự nhiên chiết xuất từ giống khoai • Sau khi qua âm đạo, chỉ thấy sự gia tăng một hoang dã (Diascorea sp) Ø Sinh khả dụng tối ưu ở dạng vi hạt và hỗn dịch dầu lượng nhỏ 5a-pregnanolone và nồng độ 5b- pregnanolone không bị ảnh hưởng CH3 C O Hoạt tính progesterone trên CNS có thể được điều H chỉnh thông qua các đường dùng thuốc O • Vai trò quan trọng của kích thước các hạt (10 µm) • Vai trò quan trọng của bản chất các tá dược thân dầu 23 6
VAI TRÒ CỦA PROGESTERONE TRONG DUY TRÌ THAI KỲ Progesterone VIÊM suy giảm CO MẠCH GIÃN MẠCH >PGs MMP THOÁT MẠCH (MÁU) MÁU TỤ HỦY MÔ Late Early Late proliferation secretory secretory Động mạch xoắn ốc nhạy cảm với hormone steroid Bong tróc lớp chức năng Hành kinh bắt đầu bởi sự giảm progesterone Hành kinh 25 26 Sự hình thành màng rụng và thai kỳ Progesterone tăng ngưỡng đối với phản ứng PROGESTERONE TRONG viêm THAI KỲ Progesterone với cAMP gây ra sự hình Nồng độ thành màng rụng và PGDH Progesterone Progesterone (ng/ml) Sự sụt giảm progesterone cho phép gia tăng biểu 100.0 Progesterone hiện của các yếu tố trong nhân tế bào 50.0 PGDH giảm Có thể đảo ngược 10.0 Nồng độ Progesterone huyết tương trong thai kỳ là Prostaglandins tăng trong tế bào quanh mạch 5.0 125-200 ng/ml (vs 11 ng/ml ở pha hoàng thể) máu 1.0 0.5 Giảm nồng độ pregestrone huyết tương liên quan đến quá trình khởi phát Sự phù nề và đi vào tế bào chuyển dạ ở hầu hết các loài động vật 0.1 Không thể 0.05 Hoạt hóa MMP đảo ngược 4 8 12 14 16 20 24 28 32 36 40 Bong tróc mô Kinh nguyệt Weeks of pregnancy 28 27 7
Lý luận nghiên cứu Mặt phân cách Hệ miễn dịch mẹ mẹ - thai 35 - 57 phụ nữ có thai thắt ống dẫn trứng Miễn dịch bẩm sinh Luteectomy No Ab D&C (GA – 64/7 to 86/7 wks) I AM A SEMIALLOGRAFT (n=10) Tubal ligation 25
Progesterone-induced Blocking Factor (PIBF) KẾT CỤC THAI KỲ Thai/Nguyên bào nuôi Mối liên quan giữa nội tiết và hệ miễn dịch 50% TỪ CHA /50% TỪ MẸ PHẢN ỨNG MIỄN DỊCH KHI TIẾP XÚC KHÁNG NGUYÊN CẤY GHÉP LẠ Progesterone Thai kỳ tiến triển Progesterone tạo nên PIBF tại màng rụng (CD56+) và nồng độ PBMC PIBF bình thường Nồng độ Progesterone đủ để tạo Nồng độ Progesterone không đủ nên PIBF để tạo nên PIBF Progesterone Sẩy thai PIBF Kháng thể không đối xứng Th2 Kháng thể đối xứng Th1 bias LAK bias’NK cells cells Ru 486 Progesterone Sẩy thai Thai được bảo vệ Nhiễm độc, viêm, phản ứng đào thải PIBF +anti-PIBF Sinh Sẩy thai Vai trò then chốt của cơ chế điều hòa miễn dịch thông qua thụ thể của progesteerone trong thai kỳ bình thường 33 (PBMC= Tế bào máu ngoại biên đơn nhân; NK= Tế bào diệt tự nhiên; LAK cells= Tế bào diệt được lymphokine 34hoạt hóa) DI RENZO GYN ENDOCR 2012 Tương tác nội tiết – miễn dịch Progesterone điều tiết các phản ứng miễn dịch ở mẹ từ Csapo và cs. cho rằng "nếu progesterone là không thể thiếu Loại bỏ Bảo vệ trong việc duy trì một thai kỳ bình thường thì sự suy giảm progesterone là một điều kiện tiên quyết của việc việc chấm dứt thai kỳ" 35 36 9
Sự suy giảm Progesterone Sự ức chế và phục hồi hoạt động có tính chu kỳ của tử cung, kết quả từ việc tăng và giảm có tính chu là dấu hiệu của quá trình sinh nở (Csapo) kỳ của progesterone. Lưu ý mối liên quan giữa liều lượng và thời gian khả dụng 37 (From Csapo and Takeda, 1962) 38 Những thay đổi trong tần số cơn gò giữa Giảm rõ rệt độ nhạy progesterone khi thai đủ tháng có thể là hệ quả của các cơ chế khác nhau, bao gồm: mô chứng và mô có tác động của P4 Sự thay đổi trong tỷ lệ các đồng vị PR có chức năng kháng viêm của P ê Sự chuyển hóa của progesterone trong tử cung thành các hợp chất không hoạt tính Sự thay đổi các nồng độ protein cofactor ảnh hưởng đến sự hoạt hoá chéo PR Sự ức chế chéo tính cảm ứng kháng viêm của PR Di Renzo et al BJOG. 2005 Ruddock NK et al Am J Obstet & Gynecol 2008 39 40 10
Progesterone: Role is Pregnancy – From luteal phase support to preterm labor 42 ỨNG DỤNG TRÊN LÂM SÀNG CỦA Progesterone: Duy trì thai kỳ PROGESTERONE 1 Điều tiết phản ứng miễn dịch ở mẹ CHẤT ĐỐI KHÁNG Druckmann R, et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2000 PROGESTERONE (Mifepristone, Onapristone) Szekeres-Bartho J, et al. Int Immunopharmacol. 2001 Di Renzo GC, et al. Gynec Endocrinol. 2012 2 Ngăn chặn phản ứng viêm - + Schwartz N, et al. Am J Obstet Gynecol. 2009 3 Giảm co thắt tử cung CO BÓP TỬ CUNG Fanchin R, et al. Hum Reprod. 2000 Perusquía M, et al. Life Sci. 2001 Chanrachakul B, et al. Am J Obstet Gynecol. 2005 DỌA SẨY THAI SINH NON 4 Cải thiện tuần hoàn tử cung-nhau thai SẨY THAI PHÁ THAI KHỞI PHÁT Liu J,et al. Mol Hum Reprod. 2007 TÁI PHÁT NỘI KHOA CHUYỂN DẠ41 Czajkowski K, et al. Fertil Steril. 2007 Bằng chứng về hiệu quả của Progesterone Cắt bỏ hoàng thể trong thai kỳ à Sẩy thai PROGESTERONE Suy hoàng thể & Hỗ trợ sinh sản với progesterone SẨY THAI TÁI PHÁT RU 486 hoặc Mifepristone (anti- progesterone) để chấm dứt thai kỳ 43 44 11
Nồng độ progesterone để dự đoán sẩy thai? Tỷ lệ sẩy thai giữa progesterone tự nhiên so với không điều trị Study Type of Progesterone Treatment Control Odds ratio 95%CI study formulation n (%) n (%) Gerhard et al, RCT Suppository 3/26 (12) 5/26 (19) 0.54 0.07 – 3.25 1987 Nyboe RCT Pellet inserted 18/153 (12) 22/150 0.78 0.37 – 1.59 Anderson et into gluteal (15) al, 2002 muscle Swyer and RCT Suppository 11/60 (18) 13/53 (25) 0.69 0.25 – 1.88 Daley, 1953 Vignali and Clinical trial Cream 3/19 (16) 3/15 (20) 0.75 0.09 – 6.68 Centinalo, 2000 Clifford et al, RCT Suppository 4/20 (20) 7/26 (27) 0.68 0.12 – 3.29 1996 Qureshi NS., et al. Maturitas 2009;65S:S35-41 Lin YS., Liu CH. Int J Gynecol Obstet 1995;51:33-8 45 46 Phân tích gộp các thử nghiệm Điều trị Progestogen làm giảm PI và S/D Progestins của động mạch tử cung trong dọa sẩy thai Các trường hợp dọa sẩy thai đã được điều trị bằng progesterone dạng vi hạt đặt âm đạo 300mg hoặc dydrogesterone 3x10mg trong 6 tuần. Theo dõi mỗi 2 tuần sau đó. Coomarasamy BMJ 2011 Czajkowski K., et al. Fertil Steril 2008 47 48 12
Phân tích gộp các thử nghiệm Progestins Trong một phân tích phụ của ba nghiên cứu ở phụ nữ sẩy thai tái phát, điều trị progestogen làm giảm có ý nghĩa thống kê tỷ lệ sẩy thai so với giả dược hoặc không điều trị (OR 0.38; 95% CI 0.20 to 0.70). Cochrane Database Syst Rev 2008 Coomarasamy BMJ 2011 50 49 3 nghiên cứu trước đó của Cochrane 47 trường hợp và nghiên cứu của El Zibdeh về P4 Tuổi 28-45 Trung bình 37 Giá trị OR luôn cho thấy việc điều trị Tiền căn sẩy thai >2 progesterone là thích hợp. APA 32% Cứ mỗi 5 phụ nữ được điều trị progestin, ATA 33% có thêm 1 người thành công so với không ANA 28% điều trị. AOA 2% NK cells 40% Daya Maturitas 2009 CD4/CD8 15% 52 51 Di Renzo, 2003 13
Điều trị thành công sẩy thai do miễn dịch với Phụ nữ với 2 Sinh Sẩy progesterone (liều cao) lần sẩy thai Không điều trị (n=5) 2 (40%) 3 (60%) 47 Tự miễn Âm (n=10) ASA 100 mg/die (n=5) 5 (100%) 0 36 được điều trị 11 trong nhóm chứng Tự miễn ASA 100 mg/die và Dương (n=30) 28 (93%) 2 (7%) Progesterone (n=30) Phụ nữ sẩy Không điều trị (n=6) 3 (50%) 3 (50%) 24 mang thai 7 mang thai thai > 2 lần Tự miễn ASA 100 mg/die (21) 18 (85%) 3 (15%) Âm (n=27) 22 mang thai đủ tháng 7 không thể mang thai đến đủ tháng Tự miễn ASA 100 mg/die và Dương (n=34) Progesterone (n=34) 29 (85%) 5 (15%) 53 54 Di Renzo et al., 2003 TÓM TẮT •Trong trường hợp RPL: Chẩn đoán APS → LA và ACA (+) , khoảng 6-8 tuần. Nếu (+), điều trị LWMH + Aspirin cho lần mang thai tiếp theo. Liệu pháp miễn dịch hoặc IVIG không áp dụng cho điều trị trong trường hợp RPL. Sử dụng LWMH và/ hoặc aspirin trong phòng ngừa RPL trong tăng đông máu do di truyền, ngoại trừ APS, cũng được khuyến cáo nhưng chưa được 55 chứng minh. 56 14
TÓM TẮT Progesterone tự nhiên dạng vi hạt có vai trò trong phòng ngừa RPL Đường dùng tốt nhất là đặt âm đạo. PROGESTERONE & Liều dùng khuyến cáo: 200-400 mg/ ngày từ khi có thai hoặc xét nghiệm (+) cho đến tuần thứ SINH NON 20. Nếu LPD, tăng 600 mg/ ngày Nếu bệnh nhân có nguy cơ cao PTB, tiếp tục sử dụng đến tuần thứ 35 57 58 Khi nào thì chúng ta quyết định Sử dụng progesterone? Chiến lược phòng ngừa ? Cách nhận ra các yếu tố nguy cơ - Tiền căn sinh non - Chiều dài kênh cổ TC ngắn ở tam cá nguyệt giữa thai kỳ qua Siêu âm - Song thai 59 15
Kết quả nghiên cứu Bao gồm 36 RCTs 8523 phụ nữ 12515 trẻ sơ sinh Làm thế nào Ø Progesterone so với giả dược ở phụ nữ có tiền căn sinh non chúng ta có Tử vong chu sinh Sinh non < 34 tuần 6 N/ cứu 5 N/ cứu N =1453 N = 602 RR 0.50 RR 0.31 [95% CI 0.33 to 0.75)] [95% CI 0.14 to 0.69)] CHỨNG CỨ Sinh non < 37 tuần 10 N/ cứu N =1750 RR 0.55 [95% CI 0.42 to 0.74)] Cân nặng lúc sanh của trẻ < 2500 g 4 N/ cứu N = 692 RR 0.58 [95% CI 0.42 to 0.79)] LÂM SÀNG cho Có sử dụng thông khí hỗ trợ Viêm ruột hoại tử trẻ sơ sinh Tử vong sơ sinh 3 N/ cứu 3 N/ cứu 6 N/ cứu N = 633 N =1170 N =1453 RR 0.40 RR 0.30 RR 0.45 [95% CI 0.18 to 0.90)] [95% CI 0.10 to 0.89)] [95% CI 0.27 to 0.76)] những điều đó? Nhập NICU 3 N/ cứu N = 389 RR 0.24 [95% CI 0.14 to 0.40)] Giảm ý nghĩa thống kê 1 N/ cứu N= 148 MD** 4.47 [95% CI 2.15 to 6.79)]. Có gia tăng ý nghĩa thống kê trong việc kéo dài thai kỳ Dựa trên các kết cục chính được đánh giá, không có sự khác biệt về tác động trong đường dùng, thời gian bắt đầu liệu trình và liều progesterone Phương pháp Đơn thai 14-18 tuần Tiền căn sinh non hoặc khâu CTC ở thai kỳ trước Loại trừ CTC ngắn (
Progesterone đặt âm đạo cho thấy có khả năng kéo dài thai kỳ cao Progesterone đặt âm đạo liên quan đến việc giảm có ý hơn so với Progesterone tiêm bắp (p=0.0023) nghĩa nguy cơ nhập NICU khi so sánh với Progesterone tiêm bắp 1.0 progesterone progesterone đặt âm đạo tiêm bắp Odds ratio (95% Kết cục sơ sinh P-value (n=253) (n=249) CI) 0.8 % % Khả năng kéo dài thai kỳ Nhập NICU 15.4 25.7 0.006 0.53 (0.34-0.82) 0.6 Apgar score
Effect of Vai trò progesterone đặt âm đạo với các thai kỳ sinh non trước 33 tuần Progesterone ở phụ nữ có chiều dài CTC ngắn Kết luận: sử dụng progesterone đặt âm đạo cho các phụ nữ không triệu chứng với siêu âm có chiều dài kênh CTC ngắn làm giảm nguy cơ sinh non, bệnh suất và tử suất trẻ sơ sinh. Romero R et al. Am J Obstet Gynecol 2012 70 Chiều dài cổ tử cung ngắn Sử dụng Progesterone đường âm đạo ở phụ nữ không có triệu chứng với siêu âm có cổ tử cung ngắn ở tam cá nguyệt giữa làm giảm PTD (N=775) ... Và điều này giúp cải thiện bệnh suất và tử suất ở trẻ sơ 71 sinh Romero R, Nicolaides K, Conde-Agudelo A, Tabor A, O'Brien JM, Cetingoz E, Da Fonseca E, Creasy GW, Klein K, Rode L, Soma-Pillay P, Fusey S, Cam C, Alfirevic Z, Hassan SS; Am J Obstet Gynecol. Feb 2012 18
Hiệu quả Progesterone qua đường âm đạo trên kết cục trẻ sơ sinh 25% ALL STATISTICALLY SIGNIFICANT Progesterone 32 Percentage of neonatal morbidity Placebo 28 29% 24 Progestogen tổng hợp đường tiêm 43% 20 21% 52% 17% 45% và cổ tử cung ngắn? 16 34% 16% 13% 12 12% 9% 10% 8 9% 6% 4 0 NICU RDS Mechanical Composite Birth weight admission ventilation neonatal
Hiệu quả của Progesterone đường âm đạo trên bệnh suất / tử suất sơ sinh trong song thai (Phân tích phụ) Progesterone đường âm đạo Composite neonatal morbidity/mortality có hiệu quả trên phụ nữ mang Placebo Vaginal RR (95% CI) song thai có cổ tử cung ngắn? Progesterone 39.6% 23.9% 0.52 Twins (23/58) (11/46) (0.29-0.93) Romero R, Nicolaides K, Conde-Agudelo A, Tabor A, O’Brien J, Cetingoz E, DA Fonseca E, Creasy G, Klein K, Rode L, Soma-Pillay P, Fusey S, Cam C, Alfirevic Z, Hassan S Am J Obstet Gynecol 2011;12:003 PROGESTERONE ĐẶT ÂM ĐẠO Kết quả nghiên cứu Ø Progesterone so với giả dược ở phụ nữ có CTC ngắn được xác TRONG SONG THAI định qua siêu âm ngả âm đạo Sinh non < 34 tuần 2 N/ cứu N=438 RR 0.64 [95% CI 0.45 to 0.90)] Sinh non < 28 tuần 2 N/ cứu N=1115 RR 0.59 [95% CI 0.37 to 0.93)] Giảm có ý nghĩa thống kê Không thể đánh giá được tác động của đường dùng, tuổi thai tại thời điểm bắt đầu liệu trình hoặc Progesterone đặt âm đạo tác động có ý nghĩa trên các tổng liều cộng dồn nhóm: Ø Progesterone so với không điều trị/ giả dược ở những phụ nữ • Phụ nữ với chiều dài CTC ≤25 mm với tuổi thai được được theo dõi có biểu hiện dọa sinh non chọn ngẫu nhiên (P=0.0060); • Phụ nữ với chiều dài CTC ≤25 mm trước 24 tuần tuổi Cân nặng lúc sinh của trẻ sơ sinh < 2500 g 1 N/ cứu N = 70 RR 0.52 [95% CI 0.28 to 0.98)] thai (P=0.0055), và Giảm có ý nghĩa thống kê • Phụ nữ có tiền căn chuyển dạ sinh non tự nhiên trước Ø Progesterone so với giả dược ở phụ nữ có những yếu tố nguy cơ 37 tuần tuổi thai (P=0.0013). “khác” của sinh non Cân nặng lúc sanh của trẻ sơ sinh < 2500 g 3 N/ cứu N = 482 RR 0.48 [95% CI 0.25 to 0.91)] Giảm có ý nghĩa thống kê Shuit et al BJOG 2014 20