TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC KẾT QUẢ SỐNG THÊM 10 NĂM Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ DƯỚI 35 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN K Phùng Thị Huyền*, Nguyễn Thị Huyền Bệnh viện K Tuổi trẻ là một yếu tố tiên lượng độc lập trong ung thư vú. Đây là nghiên cứu hồi cứu có theo dõi dọc trên 92 bệnh nhân nữ dưới 35 tuổi được chẩn đoán là ung thư vú được điều trị triệt căn tại bệnh viện K từ 01/2008 đến 08/2011. Tỉ lệ sống thêm toàn bộ tại thời điểm 5 năm, 7 năm và 10 năm lần lượt là 79,5%, 66,2% và 64,6%. Trong nghiên cứu có 34 bệnh nhân tái phát, chiếm 37,0%. Tỉ lệ sống thêm không sự kiện tại thời điểm 5 năm, 7 năm và 10 năm là 66,0%, 63,7% và 60,5%. Giai đoạn và tình trạng di căn hạch liên quan có ý nghĩa thống kê với sống thêm toàn bộ (overall survival - OS) và sống thêm không sự kiện (event free survival - EFS). Không có sự khác biệt tỉ lệ OS và EFS 10 năm theo tình trạng thụ thể nội tiết. Như vậy, ung thư vú ở phụ nữ trẻ có tiên lượng không thuận lợi về EFS và OS. Từ khóa: ung thư vú, trẻ tuổi, sống thêm toàn bộ, sống thêm không sự kiện. I. ĐẶT VẤN ĐỀ Theo GLOBOCAN 2020, ung thư vú là bệnh quan trọng trong việc lựa chọn phác đồ điều trị. ung thư chiếm tỉ lệ cao nhất về cả tỉ lệ mới mắc Thực tiễn lâm sàng tại bệnh viện K cho thấy và tử vong ở phụ nữ trên toàn thế giới.1 Ung thư hầu hết bệnh nhân ung thư vú trẻ tuổi đều được vú ít gặp ở người trẻ tuổi, chỉ khoảng 7% xảy ra điều trị tích cực bằng nhiều phương pháp phối dưới tuổi 40 và 2,7% dưới tuổi 35 nhưng vẫn là hợp bao gồm phẫu thuật, hóa chất, tia xạ, nội ung thư phổ biến nhất ở phụ nữ dưới 40 tuổi và tiết, điều trị đích, tuy nhiên vẫn còn nhiều bệnh là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu do ung nhân tái phát sau điều trị. Chúng tôi tiến hành thư ở phụ nữ trẻ.2 Tuổi mắc bệnh trung bình ở nghiên cứu này với mục tiêu: Đánh giá kết quả các nước phát triển khoảng 60 tuổi, tuy nhiên ở sống thêm toàn bộ (overall survival - OS) và Việt Nam thường trẻ hơn, tuổi trung bình trong sống thêm không sự kiện (event free survival - các nhiên cứu khoảng 48 - 50 tuổi.3 EFS) 10 năm ở bệnh nhân ung thư vú nữ dưới Tuổi trẻ là một yếu tố tiên lượng độc lập 35 tuổi sau điều trị triệt căn và một số yếu tố trong ung thư vú. Tỉ lệ sống thêm 5 năm của liên quan. bệnh nhân ung thư vú được chẩn đoán trước 40 tuổi là 84% so với 90% ở nhóm được chẩn II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP đoán sau 40 tuổi.2 Một số nghiên cứu cho thấy 1. Đối tượng nghiên cứu ung thư vú ở phụ nữ trẻ tuổi có xu hướng tiến Bao gồm 92 bệnh nhân được chẩn đoán là triển nhanh và kém đáp ứng với điều trị hơn ở UTV điều trị tại bệnh viện K từ tháng 1/2008 nhóm phụ nữ lớn tuổi và đã mãn kinh.4 Việc đến tháng 8/2011 thỏa mãn các tiêu chuẩn sau: đánh giá chi tiết các yếu tố tiên lượng có vai trò Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân - Bệnh nhân nữ giới. Tác giả liên hệ: Phùng Thị Huyền - Tuổi tại thời điểm chẩn đoán nhỏ hơn hoặc Bệnh viện K bằng 35.5 Email: phungthihuyen@gmail.com - Có hồ sơ lưu trữ đầy đủ. Ngày nhận: 15/10/2021 - Có chẩn đoán xác định là UTV giai đoạn Ngày được chấp nhận: 24/11/2021 I - III dựa trên các dấu hiệu lâm sàng, cận lâm TCNCYH 151 (3) - 2022 129
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC sàng và bắt buộc phải có kết quả mô bệnh học màng bào tương. sau mổ là ung thư biểu mô tuyến vú. - Theo dõi kết quả điều trị: dựa vào kết quả - Bệnh nhân được điều trị bằng phẫu thuật những lần khám lại ghi nhận trong hồ sơ bệnh triệt căn, có điều trị bổ trợ bằng hóa chất, tia xạ, án hoặc gọi điện, gửi thư cho bệnh nhân, mời nội tiết, điều trị đích nếu có chỉ định. Các bệnh bệnh nhân đến khám lại. Thời gian sống thêm nhân được điều trị hóa trị, xạ trị, nội tiết đầy đủ toàn bộ (OS) được tính từ thời điểm chẩn đoán theo phác đồ, điều trị thuốc kháng Her-2/neu đến khi tử vong vì bất kỳ nguyên nhân nào. nếu có điều kiện chi trả. Thời gian sống thêm không sự kiện (EFS) được - Theo dõi được tình trạng sống thêm và tái tính từ thời điểm chẩn đoán đến khi bệnh tiến phát sau điều trị. Các bệnh nhân khi tái phát triển, tái phát hoặc tử vong. Thời gian theo dõi được điều trị theo phác đồ hiện hành. cuối cùng vào ngày 30/05/2021. Tiêu chuẩn loại trừ 3. Phân tích và xử lí số liệu - Những bệnh nhân cũ từ trước tháng 1/2008 Số liệu nghiên cứu được thu thập theo mẫu đến điều trị tiếp vì tái phát, di căn. và được xử lý bằng các thuật toán thống kê y - Bệnh nhân UTV thể tại chỗ. học, sử dụng phần mềm SPSS 16.0. Thống kê - Bệnh nhân đã qua can thiệp ở tuyến dưới, mô tả gồm tỉ lệ phần trăm, trị số trung bình, độ không đánh giá được giai đoạn ban đầu. lệch chuẩn. Phân tích sống thêm theo phương 2. Phương pháp nghiên cứu pháp ước lượng thời gian theo sự kiện của Kaplan - Meier và test log-rank. Phân tích các Thiết kế nghiên cứu yếu tố liên quan dựa trên mô hình hồi quy Cox. Nghiên cứu mô tả hồi cứu, có theo dõi dọc. Mức ý nghĩa thống kê p < 0,05. Phương pháp thu thập số liệu - Các bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn lựa chọn 4. Đạo đức nghiên cứu vào nghiên cứu được thu thập các thông tin về - Nghiên cứu được sự đồng ý của Bệnh viện tuổi, các đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học, các K. phương pháp điều trị dựa vào hồ sơ bệnh án. - Nghiên cứu chỉ nhằm mục đích nâng cao - Phân loại giai đoạn bệnh theo AJCC phiên chất lượng chẩn đoán và điều trị bệnh, không bản số 8, năm 2017. phục vụ mục đích nào khác. - Tình trạng thụ thể nội tiết ER, PR: bằng kĩ - Mọi thông tin thu thập từ bệnh nhân được thuật nhuộm hóa mô miễn dịch, đánh giá theo đảm bảo bí mật và chỉ dùng cho mục đích tiêu chuẩn Allred dựa vào tỉ lệ và cường độ bắt nghiên cứu. màu của nhân. ER, PR ≥ 1% được coi là dương - Bệnh nhân được điều trị theo phác đồ và tính. nghiên cứu không ảnh hưởng tới kết quả điều - Yếu tố phát triển biểu mô Heu-2/neu: đánh trị của người bệnh. giá âm tính hay dương tính theo tiêu chuẩn III. KẾT QUẢ nhuộm hóa mô miễn dịch (IHC): tính điểm theo tiêu chuẩn của nhà sản xuất Dako được chia từ 1. Đặc điểm lâm sàng và bệnh học 0 đến 3+ dựa vào tỉ lệ và cường độ bất màu của Đặc điểm lâm sàng và bệnh học Bảng 1. Đặc điểm lâm sàng và bệnh học Số bệnh nhân (N = 92) Tỷ lệ % Tuổi (trung bình ± SD) 31,7 ± 3,3 Kích thước u (trung bình ± SD) (mm) 38,2 ± 19,0 130 TCNCYH 151 (3) - 2022
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Số bệnh nhân (N = 92) Tỷ lệ % Tình trạng hạch sau mổ Có di căn hạch 43 46,7 Không di căn hạch 49 53,3 Giai đoạn bệnh sau mổ I 9 9,8 II 44 47,8 III 39 42,4 Thể mô bệnh học Ung thư biểu mô thể ống xâm lấn 79 85,9 Ung thư biểu mô thể tiểu thùy xâm lấn 5 5,4 Ung thư biểu mô thể nhú 3 3,3 Ung thư biểu mô thể nhầy 1 1,1 Ung thư biểu mô thể tủy 3 3,3 Ung thư biểu mô thể dị sản 1 1,1 Tuổi mắc bệnh trung bình trong nhóm nghiên bệnh ở giai đoạn II, III (chiếm lần lượt 47,8% và cứu là 31,7 ± 3,3, bệnh nhân trẻ nhất là 22 tuổi. 42,4%). Thể mô bệnh học ung thư biểu mô thể Phần lớn bệnh nhân từ 31 - 35 tuổi, chiếm ống xâm lấn chiếm chủ yếu với 85,9%, các thể 68,5%. Số bệnh nhân được chẩn đoán sớm ở khác đều ít gặp (Bảng 1). giai đoạn I thấp (9,8%), hầu hết được phát hiện Bảng 2. Đặc điểm hóa mô miễn dịch của khối u Số bệnh nhân (N = 92) Tỷ lệ % Thụ thể ER ER (+) 54 58,7 ER (-) 38 41,3 Thụ thể PR PR (+) 51 55,4 PR (-) 41 44,6 Bộc lộ quá mức Her-2/neu (-) hoặc (+) 42 45,7 (++) 18 19,5 (+++) 32 34,8 TCNCYH 151 (3) - 2022 131
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Khoảng hơn 1 nửa số bệnh nhân có thụ thể ER, PR dương tính với tỉ lệ lần lượt là 58,7% và 55,4%. Tỉ lệ ER và/hoặc PR dương tính là 64,1%. Her-2/neu dương tính (+++) chiếm tỉ lệ 34,8% (Bảng 2). 18 bệnh nhân có Her-2/neu (++) không làm xét nghiệm FISH. 2.Kết quả sống thêm 10 năm Biểu đồ 1. Sống thêm toàn bộ và sống thêm không sự kiện Thời gian theo dõi trung bình là 74,9 ± 50,3 tháng. Tỉ lệ sống thêm toàn bộ tại thời điểm 5 năm, 7 năm và 10 năm lần lượt là 79,5%, 66,2% và 64,6%. Trong nghiên cứu có 34 bệnh nhân tái phát, chiếm 37,0%. Tỉ lệ sống thêm không sự kiện tại thời điểm 5 năm, 7 năm và 10 năm là 66,0%, 63,7% và 60,5% (Biểu đồ 1). Bảng 3. Sống thêm toàn bộ (OS) theo các yếu tố Các yếu tố OS 10 năm p (log-rank) HR* 95%CI Giai đoạn I - II 80,1% - - < 0,001 III 41,4% 3,89 1,75 - 8,63 Di căn hạch Không 86,6% - - < 0,001 Có 43,0% 5,87 2,22 - 15,55 Thụ thể nội tiết Dương tính 65,2% - - 0,322 Âm tính 63,4% 1,46 0,69 - 3,08 *HR biểu thị tỷ lệ nguy cơ tử vong với các nhóm tham chiếu lần lượt là giai đoạn I - II, không di căn hạch và thụ thể nội tiết dương tính. 132 TCNCYH 151 (3) - 2022
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC Sau điều trị 10 năm, tỉ lệ sống thêm toàn bộ liên quan có ý nghĩa thống kê với giai đoạn bệnh với p = 0,001, trong đó nguy cơ tử vong của giai đoạn III cao hơn giai đoạn I - II với HR là 3,89 (95%CI: 1,75 - 8,63). Các bệnh nhân có di căn hạch cũng có nguy cơ tử vong cao hơn (HR 5,87 (95%CI: 2,22 - 15,55)). Sống thêm toàn bộ liên quan không có ý nghĩa thống kê với tình trạng thụ thể nội tiết với p = 0,322 (Bảng 3). Bảng 4. Sống thêm không sự kiện (EFS) theo các yếu tố Các yếu tố EFS 10 năm p (log-rank) HR* 95%CI Giai đoạn I - II 68,8% - - 0,001 III 36,4% 3,13 1,56 - 6,30 Di căn hạch Không 79,7% - - < 0,001 Có 41,0% 4,26 1,91 - 9,51 Thụ thể nội tiết Dương tính 59,4% - - 0,635 Âm tính 61,5% 1,18 0,59 - 2,37 *HR biểu thị tỷ lệ nguy cơ tái phát với các nhóm tham chiếu lần lượt là giai đoạn I - II, không di căn hạch và thụ thể nội tiết dương tính. Tỉ lệ sống thêm không sự kiện liên quan có ngực trước đó. ý nghĩa thống kê với giai đoạn bệnh (I, II so với Trong nghiên cứu của chúng tôi, số bệnh giai đoạn III) và tình trạng có hay không di căn nhân được chẩn đoán sớm ở giai đoạn I thấp hạch (p < 0,05). Sống thêm không sự kiện liên (9,8%), hầu hết được phát hiện bệnh ở giai quan không có ý nghĩa thống kê với tình trạng đoạn II, III (chiếm lần lượt 47,8% và 42,4%). thụ thể nội tiết (dương tính/ âm tính) (Bảng 4). Theo Nguyễn Thế Thu nghiên cứu ung thư vú ở phụ nữ dưới 40 tuổi, tỉ lệ giai đoạn II gặp nhiều IV. BÀN LUẬN nhất 57,1%, giai đoạn III gặp 29,4%.7 X- quang Tuổi mắc bệnh trung bình trong nhóm nghiên tuyến vú có giá trị hạn chế trong chẩn đoán ung cứu của chúng tôi là 31,7 ± 3,3. Kết quả của thư vú ở phụ nữ trẻ tuổi do nhu mô vú của có chúng tôi cũng tương tự kết quả nghiên cứu mật độ tuyến cao, gây khó khăn cho việc phát của Tạ Văn Tờ trên 289 ca ung thư vú dưới hiện sớm ung thư. Do vậy nhiều bệnh nhân 35 tuổi tại Bệnh viện K.6 Tuổi mắc trung bình được phát hiện bệnh khi khối u có kích thước là 31, nhóm tuổi 30 - 35 chiếm tỉ lệ cao nhất, lớn hoặc có hạch di căn. Ở bệnh nhân trẻ tuổi, 68,1%, trẻ nhất là 20 tuổi. Tỉ lệ bệnh nhân ≤ 35 có thể phối hợp thêm siêu âm và chụp cộng tuổi chiếm 4,5% (289/6363 ca từ năm 2005 đến hưởng từ tuyến vú để nâng cao giá trị chẩn 2009). Các yếu tố làm tăng nguy cơ ung thư vú đoán. ở độ tuổi trẻ bao gồm tiền sử gia đình mắc ung Về đặc điểm hóa mô miễn dịch, 64,1% bệnh thư vú, mang các đột biến gene như BRCA1, nhân có thụ thể nội tiết dương tính, Her-2/neu BRCA2, PTEN hay TP53, tiền sử xạ trị vùng dương tính (+++) chiếm tỉ lệ 34,8%. Nghiên cứu TCNCYH 151 (3) - 2022 133
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC của Tạ Văn Tờ trên 2207 bệnh nhân ung thư vong cao hơn sau điều trị. Theo Tạ Văn Tờ, tỉ (mọi lứa tuổi) cho tỉ lệ ER dương tính là 58,1%, lệ sống thêm 5 năm toàn bộ của nhóm không PR dương tính là 51,4% và Her-2/neu dương di căn hạch là 91,9%, nhóm có di căn hạch là tính là 35,1%.8 Keegan nghiên cứu trên 5605 53,0% với p = 0,0001.6 Còn theo Nguyễn Thế bệnh nhân ung thư vú cho thấy ở độ tuổi càng Thu, tỉ lệ sống thêm 5 năm toàn bộ ở phụ nữ trẻ thì tỉ lệ khối u thuộc phân typ bộ ba âm tính < 40 tuổi theo giai đoạn hạch di căn N0, N1, N2, và bộc lộ quá mức Her-2/neu càng cao.9 Đây N3 tương ứng là 92,2%, 49,1%, 50% và 25% cũng là một trong các nguyên nhân khiến ung với p = 0,005.7 Trong nghiên cứu của chúng tôi, thư vú ở phụ nữ trẻ, đặc biệt là dưới 35 tuổi có không có sự khác biệt tỉ lệ sống thêm toàn bộ tiên lượng xấu hơn ở bệnh nhân lớn tuổi. và sống thêm không sự kiện 10 năm ở nhóm Đây là nghiên cứu đầu tiên tại Việt Nam thu thụ thể nội tiết dương tính và âm tính. Kết quả thập số liệu sống thêm 10 năm của bệnh nhân nghiên cứu của chúng tôi khác với kết quả của ung thư vú trẻ tuổi. Tỉ lệ sống thêm toàn bộ tại Jos A van der Hage về tỉ lệ sống thêm toàn bộ thời điểm 5 năm và 10 năm lần lượt là 79,5% và 7 năm ở nhóm có thụ thể nội tiết (+) là 82%, 64,6%. Trong nghiên cứu có 37% bệnh nhân tái nhóm thụ thể nội tiết (-) là 77% (p = 0,02), có phát, chủ yếu trong vòng 5 năm đầu sau điều thể do cỡ mẫu chưa đủ lớn.15 trị. Tỉ lệ sống thêm không sự kiện tại thời điểm V. KẾT LUẬN 5 năm và 10 năm là 66,0% và 60,5%. Như vậy, tỉ lệ sống không bệnh ở bệnh nhân trẻ thấp hơn Tỉ lệ sống thêm toàn bộ 10 năm là 64,6%, rõ rệt khi so sánh với bệnh nhân ung thư vú nói sống thêm không sự kiện 10 năm là 60,5%. chung. Nghiên cứu của các tác giả nước ngoài Giai đoạn bệnh và tình trạng hạch di căn có liên cũng cho thấy bệnh nhân ung thư vú dưới 35 quan tới tỉ lệ sống thêm toàn bộ và sống thêm tuổi có nguy cơ tử vong cao hơn từ 1,5 đến 2 không sự kiện. Ung thư vú ở phụ nữ trẻ có tiên lần so với nhóm trên 35 tuổi, với tỉ lệ sống thêm lượng không thuận lợi về EFS và OS. toàn bộ 10 năm khoảng 55%.10 Theo Dimitrios TÀI LIỆU THAM KHẢO Zouzoulas và cộng sự, trung vị thời gian sống 1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global thêm không bệnh và toàn bộ lần lượt là 133 Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates tháng và > 173 tháng Hội nghị đồng thuận St of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Gallen từ năm 1998 đã khuyến cáo phụ nữ trẻ Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer nên được điều trị hóa chất bổ trợ kể cả giai Journal for Clinicians. 2021;71(3):209-249. doi: đoạn sớm.11,12 Gần đây, ESMO năm 2020 cũng 10.3322/caac.21660. khuyến cáo điều trị ức chế buồng trứng ở bệnh 2. Gabriel CA, Domchek SM. Breast nhân < 35 tuổi có thụ thể nội tiết dương tinh.13 cancer in young women. Breast Cancer Res. Các yếu tố liên quan có ý nghĩa thống kê đến 2010;12(5):212. doi: 10.1186/bcr2647. sống thêm toàn bộ và sống thêm không sự kiện 3. Nguyễn Bá Đức, Bùi Diệu, Trần Văn là giai đoạn và tình trạng di căn hạch. Theo Vũ Thuấn. Tình hình mắc ung thư tại Việt Nam Hồng Thăng, tỉ lệ sống thêm 5 năm giai đoạn năm 2010 qua số liệu của 6 vùng ghi nhận I, II, III cho mọi lứa tuổi tương ứng là 91,7%, giai đoạn 2004-2008. Tạp chí Ung thư học Việt 90,4%, 80,4%.14 Giai đoạn bệnh là yếu tố tiên Nam. 2010;1:73-80. lượng độc lập trong ung thư vú, bệnh nhân giai 4. Ahn SH, Son BH, Kim SW, et al. Poor đoạn muộn liên quan đến tỉ lệ tái phát và tử outcome of hormone receptor-positive breast 134 TCNCYH 151 (3) - 2022
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC cancer at very young age is due to tamoxifen 10.1186/1471-2407-6-194. resistance: nationwide survival data in Korea-a 11. Zouzoulas D, Tsolakidis D, Gitas G, et al. report from the Korean Breast Cancer Society. J Breast cancer in women younger than 35 years Clin Oncol. 2007;25(17):2360-2368. doi: 10.12 old. Arch Gynecol Obstet. 2020;302(3):721- 00/JCO.2006.10.3754. 730. doi: 10.1007/s00404-020-05695-z. 5. Shannon C, Smith IE. Breast cancer in 12. Zujewski J, Liu ET. The 1998 adolescents and young women. Eur J Cancer. St. Gallen’s Consensus Conference: an 2003;39(18):2632-2642. doi: 10.1016/s0959-8 Assessment. JNCI: Journal of the National 049(03)00669-5. Cancer Institute. 1998;90(21):1587-1589. doi: 6. Tạ Văn Tờ, Lê Phong Thu. Nhận xét một 10.1093/jnci/90.21.1587. số đặc điểm mô bệnh học và hóa mô miễn 13. Paluch-Shimon S, Cardoso F, Partridge dịch Carcinom tuyến vú < 35 tuổi tại Bệnh AH, et al. ESO-ESMO 4th International viện K. Tạp chí Y học thành phố Hồ Chí Minh. Consensus Guidelines for Breast Cancer 2009;13(6):718-723. in Young Women (BCY4). Ann Oncol. 7. Nguyễn Thế Thu. Nghiên cứu đặc điểm 2020;31(6):674-696. doi: 10.1016/j.annonc.20 lâm sàng, cận lâm sàng, kết quả điều trị bệnh 20.03.284. ung thư vú ở phụ nữ dưới 40 tuổi tại Bệnh viện 14. Vu Hong T. Prognostic and Predictive K. Luận văn tốt nghiệp bác sỹ nội trú bệnh viện. Factors in Vietnamese Breast Cancer : A Trường Đại học Y Hà Nội; 2008. Comparison with Swedish Patients and Effect 8. Tạ Văn Tờ. Nghiên cứu hình thái học, hoá on Survival. Inst för onkologi-patologi. Dept mô miễn dịch và giá trị tiên lượng của chúng of Oncology-Pathology; 2012. Accessed trong ung thư biểu mô tuyến vú. Luận án Tiến sĩ September 30, 2020. http://openarchive.ki.se/ Y học. Trường Đại học Y Hà Nội; 2004.
TẠP CHÍ NGHIÊN CỨU Y HỌC patients (37%) who had recurrence of cancer. Five, seven and ten-year event-free survival (EFS) rate were 66.0%, 63.7% and 60.5%, respectively. Stage and lymph node metastasis were significantly associated with OS and EFS. However, there were no significant differences of EFS and OS between groups with different ER/PR. Breast cancer in young women has unfavorable EFS and OS rates. Keywords: breast cancer, young women, overall survival - OS, event free survival - EFS. 136 TCNCYH 151 (3) - 2022