GIAN CARLO DI RENZO Giáo sư Tổng Thư ký danh dự - Liên đoàn Sản Phụ khoa Quốc tế (FIGO) Giám đốc Trung tâm sức khỏe sinh sản Perugia - Ý Đại học Perugia - Ý HNVP 2017 TIỂU ĐƢỜNG & THAI KỲ: TIÊN ĐOÁN & DỰ PHÕNG G.C. DI RENZO, MD, PhD, FRCOG (hon), FACOG (hon) FICOG (hon) Đại học Perugia, Perugia, Italy 1
Định nghĩa Tiểu đường thai kỳ (GDM) • Định nghĩa: Đề kháng Insulin/ bất dung nạp glucose phát hiện trong thai kỳ • Tần suất: 5-15% thai kỳ • Cho thấy khả năng sau đó phát triển thành ĐTĐ type 2 • Nguy cơ lặp lại trong thai kỳ sau: 30-84% 2
ĐTĐ trong thai kỳ ĐTĐ do thai kỳ Thai kỳ ở bệnh nhân đã được Tăng đường huyết trong suốt chẩn đoán ĐTĐ thai kỳ không do ĐTĐ HOẶC Tăng đường huyết phát hiện Tăng đường huyết phát hiện lần đầu trong thai kỳ thoả các lần đầu trong thai kỳ tiêu chuẩn WHO về ĐTĐ ở phụ nữ không mang thai Có thể xảy ra ở bất kỳ thời điểm Có thể xảy ra ở bất kỳ thời điểm nào trong thai kỳ, kể cả TCN 1 nào trong thai kỳ, nhưng hầu hết sau 24 tuần (FIGO 2015) Một khái niệm mới… Tăng đường huyết trong thai kỳ ĐTĐ trong thai kỳ ĐTĐ do thai kỳ Được chẩn đoán trước khi Được chẩn đoán lần đầu có thai khi có thai (FIGO 2015) 3
ĐTĐ thai kỳ: Tần suất Tần suất trung vị (%) của ĐTĐ theo vùng của WHO, 2005-2015 (map generated from WHO website at http://www.who.int/about/regions/en) Tần suất ĐTĐ type 2 28,3 53,2 40,5 64,1 24,5 67,0 44,5 10,4 46,5 99,4 Milliions of people 16,2 18,7600 80,3 32,7 500 400 300 200 100 0 2000 2010 2020 2030 IDF Diabetes Atlas, 2011 4
BÉO PHÌ OBESITY HỘI CHỨNG KHÁNG INSULIN XƠ VỮA ĐỘNG ĐTĐ TYPE 2 NHÂN CHỦNG MẠCH CAO HUYẾT ÁP RỐI LOẠN LIPID MÁU KHÁNG INSULIN ÍT VẬN ĐỘNG LỚN TUỔI BÉO PHÌ 5
Vòng lẩn quẩn – Đại dịch NCD Các hội chứng sản khoa nặng Obesity ,Diabetes, Béo phì, Metabolic ĐTĐ, Hội chứng Syndrome & và chuyển hoá Pregnancy Thai kỳ Giả thuyết Pedersen & Freinkel Chẩn đoán & Xử trí Môi trƣờng chuyển hoá bất thƣờng trong tử cung Lập trình & In dấu Thai kỳ có biến chứng Giai đoạn phôi – sơ sinh ĐTĐ & Các hội chứng Kháng Insulin sản khoa nặng Béo phì (Obesity /GDM/PGDM/PET) Xử trí trước thai Béo phì lúc nhỏ ĐTĐ type 2 sớm Bệnh tim mạch Xử trí sau sanh Béo phì Hội chứng chuyển hoá người lớn PCOS sớm Ta dự đoán có tăng số lượng thai phụ ĐTĐ? TĂNG BMI & BÉO PHÌ TĂNG BÉO PHÌ TRẺ EM TĂNG TUỔI TRUNG BÌNH CÓ THAI LẦN ĐẦU ĐÖNG 6
Liên đoàn Sản Phụ khoa quốc tế Nhóm nghiên cứu Thực hành tốt Sản Phụ khoa Chair: G C Di Renzo Expert members ex officio: C Fuchtner, FIGO Expert members: M Hod, EAPM E Fonseca, Brasil GH Visser, SM Committee E Gratacos, Spain L Cabero, CBET Committee S Hassan, USA V Berghella, SMFM M Kurtser, Russia Y Ville, ISUOG F Malone, Ireland M Hanson, DOHaD S Nambiar, Malaysia PP Mastroiacovo, Clearinghouse M Sierra, Mexico JL Simpson, March of Dimes K Nicolaides, UK D Bloomer, GLOWM H Yang, China Liên đoàn Sản Phụ khoa quốc tế Chuyên gia hàng đầu về GDM Chair: M Hod Expert members ex officio: Expert members: C N Purandare , FIGO Mukesh Agarwal G Visser , SM Committee Hector Bolatti D Ayres do Campo, SM Comm Blami Dao L Cabero, CBET Committee Gian Carlo Di Renzo D Bloomer, GLOWM Hema Divakar R Fabienke, Novo Nordisk Eran Hadar Anil Kapur 7
Liên đoàn Sản Phụ khoa quốc tế Nhóm nghiên cứu Thực hành tốt Sản Phụ khoa Tăng đường huyết trong thai kỳ 8
International Federation of Gynecology and Obstetrics Working Group on Best Practice on Maternal-Fetal Medicine Tăng đường huyết trong thai kỳ • Tất cả thai phụ cần được sàng lọc tăng đường huyết. Các hiệp hội thành viên đều thống nhất xét nghiệm. • Phải dùng tiêu chuẩn chần đoán ĐTĐ thai kỳ của WHO(2013) và IADPSG(2010) • Chẩn đoán HDP đúng cần lấy máu tĩnh mạch. Ở các nước đang phát triển có thể chấp nhận dùng máy đo đường huyết cho mẫu huyết tương lấy từ bàn tay • Cần xử trí HDP dựa trên nguồn lực và cơ sở hạ tầng quốc gia có sẵn. 9
10
Liên đoàn Sản Phụ khoa quốc tế Nhóm nghiên cứu Thực hành tốt Sản Phụ khoa • Phải tư vấn dinh dưỡng và hoạt động thể lực và tiếp tục như như vậy sau sinh • Dùng Insulin nếu thay đổi lối sống và tiết chế không đủ kiểm soát tăng đường huyết. Có thể dùng Metformin và hoặc glyburide trong TCN thứ 2 và 3. Thuốc uống có thể là lựa chọn đầu tay cho TCN thứ 2 và 3. • Cần tư vấn thay đổi lối sống cho mẹ và bé vào lần khám 8 tuần sau sinh • Cần có những chính sách y tế cộng đồng để tăng cường nhận thức và chấp nhận tư vấn tiền thai cho tất cả các phụ nữ dự định mang thai. Yếu tố tiên lƣợng sớm? 11
Phát hiện sớm ĐTĐ thai kỳ Phát hiện chính: 1. Tăng tissue plasminogen (t-PA) và (HDL) là các yếu tố tiên lượng độc lập của ĐTĐ thai kỳ; 2. Sự phối hợp giữa visfatin huyết thanh và các đặc điểm của mẹ xác định được >65% thai phụ phát triển thành ĐTĐ thai kỳ, với mức dương giả 10%; 3. Glycosylated fibronectin dự đoán ĐTĐ thai kỳ với giá trị tiên đoán dương 63% và giá trị tiên đoán âm 95%; 4. Mối liên hệ giữa miRNAs và mô mỡ, và kháng insulin có thể đóng vai trò trong bệnh sinh của ĐTĐ thai kỳ, ví dụ miR-29 và miR-222 giảm đáng kể ở thai phụ ĐTĐ thai kỳ. 12
Phân phối gen rs2021966 Allele frequencies Co-dominant model quencies Allele frequencies G-dominant model OR n A G MAF (95%CI) AA AG GG p-value OR AG+G OR • Kiểu gen đồng hợp tử allele A G GG P value A G P value AA P value (95% CI) G (95% CI) quan đến tăng nguy cơ liênp-value 25 53 249 231 -OGTT 240 249 62 (52%) 178 231 (48%) 0.48 OGTT dương tính,62ngược lại 1.345 125 với 53 0.743 0.433 (0.824- (25.8%) (52.1%) (22.1%) 52.1%) (22.1%) 0.019 (52%) (48%) (0.454- 0.286 (25.8%) (74.2%) (0.213- 0.027 dị hợp tử 2.201); và đồng10 hợp 17 tử 0.019 allele 11 1.214) 0.868) 1 10 45 31 +OGTT 38 45 (59%) 17 21 31 (41%) 0.41 G..p=0.235 28.9%) (26.3%) (59%) (41%) (44.7%) (55.3%) (44.7%) (26.3%) (28.9%) OGTT: Oral Glucose Tolerance Test; MAF : minor allele frequency; OR (95%CI) : odds ratio (95% confidence interval) Phân tích logistic đa biến • BMI cao và tuổi lớn có liên quan độc lập với OGTT dương tính. •Đồng hợp tử GG không có ý nghĩa thống kê, trong khi đó tỷ lệ tăng lên đáng kể ở phụ nữ mang gen AA • ENPP1 có thể đóng vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh của ĐTĐ thai kỳ ở thai phụ đã có yếu tố di truyền sẵn; •Sự đa kiểu hình (rs2021966) 1 liên quan chặt chẽ với kháng insulin trong thai kỳ; •Sự phối hợp giữa BMI tiền thai cao và đồng hợp tử Allele 1(A) của ENPP1 giúp tách biệt phụ nữ có nguy cơ ĐTĐ khi mang thai; Khảo sát sớm các bệnh lý có thể gây biến chứng trong thai kỳ, như ĐTĐ thai kỳ , có thể giúp chẩn đoán chính xác đáng tin cậy và theo dõi sát, làm giảm nguy cơ cho cả mẹ và thai. 13
Chất đánh dấu quan trọng khác của ĐTĐ thai kỳ Insulinotropic polypeptide phụ thuộc glucose (GIP) và peptide 1 giống glucagon (GLP-1) do tế bào K ở tá tràng và hỗng tràng tiết ra là 2 hormone incretin sinh insulin mạnh làm kích thích phóng thích insulin sau khi ăn. Ngoài ra, bệnh nhân ĐTĐ type 2 hoặc trong giai đoạn cuối thai kỳ có đáp ứng tế bào B với GIP bị ức chế (khác với người không mắc bệnh), và tình trạng đối kháng GIP được đưa ra làm chiến lược điều trị béo phì. ( Di Renzo et al, 2016) Các chất đánh dấu khác của ĐTĐ thai kỳ Trong thai kỳ, có một hiện tượng sinh lý là giảm nhạy cảm với Insulin, dẫn đến tuyến tuỵ tăng tiết Insulin, nhờ đó dung nạp glucose bình thường. Ở nhiều thai phụ, yếu tố này gây ĐTĐ thai kỳ. Thai kỳ bình thường dẫn đến đề kháng insulin do tác động sinh tiểu đường của các hormones bánh nhau và progesterone. (GIP) và (GLP-1) do tế bào K ở tá tràng và hỗng tràng tiết ra là 2 hormone incretin có tính sinh insulin làm kích thích tiết insulin khi ăn. Hơn nữa ĐTĐ type 2 và cuối thai kỳ có đáp ứng té bào B bị ức chế, và đối kháng GIP được đưa ra làm chiến lược điều trị béo phì. Mục tiêu nghiên cứu Đánh giá vai trò của chế tiết (GLP-1) và hoặc (GIP) trong rối loạn carbohydrate ở thai kỳ. Phương pháp nghiên cứu Nhóm bệnh (ĐTĐ thai kỳ) gồm 41 thai phụ có ĐTĐ được chẩn đoán ĐTĐ thai kỳ theo tiêu chuẩn WHO (test dung nạp đường 75g (OGTT). Nhóm chứng gồm 35 thai phụ dung nạp glucose bình thường. Tất cả thai phụ đều được xét nghiệm insulin, glucagon, C-Peptide, GIP và GLP-1 trước khi uống đường bằng bộ xét nghiệm Bio-Plex Pro Human Diabetes 10-Plex Assay (BIO-RAD, CA,USA). 14
Kết quả T able 1 – D emographic and metabolic characteristics of s ubjects at study C ontrol s ubjects G D M s ubjects p-value n 35 41 Age (y)* 32.0 (24.0-39.0) 35.5 (24.0-44.0) 0.004 G es tational age at blood collection (w)* 27.0 (19.0-36.0) 28.0 (12.0-38.0) 0.062 P re-gravidic B MI (K g/m2)* 21.3 (17.6-32.5) 24.9 (17.9-40.0)
Kết quả T able 3 – L ogis tic regres sion model for the prediction of G D M at start of pregnancy p- OR 95% C .I. value Age (y) 1.053 0.876-1.265 0.584 G es tational age at blood collection (w) 1.050 0.870-1.266 0.613 P re-gravidic B MI (K g/m2) 1.102 0.877-1.386 0.405 F amily his tory of type 2 diabetes (y/n) 1.544 0.330-7.220 0.581 C peptide (pg/ml) 1.004 1.001-1.008 0.016 G IP (pg/ml) 0.998 0.983-1.013 0.778 Chỉ C-Peptide là yếu tố tiên đoán GDM độc lập và có ý nghĩa, với OR = 1.004 (95% C.I.: 1.001-1.008). CÓ CÁCH NÀO DỰ PHÕNG? 16
CHIẾN LƯỢC DỰ PHÒNG Tiết chế Vận động Điều trị không dùng thuốc Theo dõi đảm bảo glucose phù hợp Sàng lọc toàn cầu Tránh béo phì Dự phòng Dự phòng ĐTĐ thai kỳ có thể là chiến lược quan trọng để hạn chế béo phì và đại dịch ĐTĐ trong thế hệ này và thế hệ mai sau Xác định các yếu tố nguy cơ có thể thay đổi đƣợc và định tính tác động có thể có lên bệnh lý phổ biến này Một số yếu tố có thể thay đổi được trước khi có thai để làm giảm nguy cơ ĐTĐ thai kỳ bao gồm: - Cân nặng cơ thể phù hợp, - Dinh dưỡng hợp lý, - Vận động thể lực thường xuyên, - Ngưng hút thuốc Zhang C. BMJ 2014 17
Ƣớc lƣợng nguy cơ tƣơng đối ở phụ nữ trong nhóm kết hợp có lối sống mang nguy cơ thấp với các phụ nữ khác Zhang C. BMJ 2014 Kết luận Trong nghiên cứu tiến cứu lớn này về phụ nữ ở độ tuổi sinh sản, lối sống có nguy cơ thấp bao gồm: üDuy trì cân nặng phù hợp, üDinh dƣỡng hợp lý, üVận động đều đặn, üKhông hút thuốc Là yếu tố đối trọng với ĐTĐ thai kỳ Phụ nữ có cả 4 yếu tố thuộc về lối sống trên có nguy cơ thấp hơn phụ nữ không có yếu tố nào là 80%. Zhang C. BMJ 2014 18
Dinh dưỡng Hoạt động thể lực Probiotics Inositols Antioxidants INOSITOLS 19
1849 Johannes J. Scherer Phân lập được phân tử rượu đa vòng từ cơ vào năm 1849… …và đặt tên là “inositol” (theo tiếng Hy Lạp là ίήος = cơ bắp) Trong số các chiến lược làm giảm nguy cơ ĐTĐ thai kỳ trong những thai kỳ nguy cơ cao, các chất làm tăng nhạy cảm với insulin, như metformin, được dùng trong suốt thai kỳ tạo tác dụng tương phản. Một chất khác được dùng đầu tay trong hội chứng buồng trứng đa nang (PCOS), nhằm làm giảm cường insulin máu và tái lập chức năng buồng trứng, là inositol; được dùng dưới 2 dạng: ü Đồng phân D-chiroinositol ü Đồng phân Myo-inositol 20