TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 ĐẶC ĐIỂM METHYL HÓA CÁC GEN SỬA CHỮA SAI HỎNG DNA TRONG UNG THƯ VÚ Vương Diệu Linh1, Trần Hữu Thiện2, Nguyễn Thị Việt An2, Tạ Văn Tờ3, Nguyễn Ngọc Quang4 TÓM TẮT 58 15.6%; 6.25%. Methyl hóa BRCA1 và MGMT ở Mục tiêu: Xác định tỷ lệ methyl hóa mẫu ung thư cao hơn mô không ung thư (p < BRCA1, MLH1, MGMT trên mẫu ung thư vú và 0.05). Có mối liên quan giữa methyl hóa BRCA1 mô vú không ung thư; đánh giá mối tương quan và bộc lộ HER2, methyl hóa MLH1 và bộc lộ giữa methyl hóa DNA với một số đặc điểm bệnh Ki67. Methyl hóa MGMT thường xảy ra ở những học lâm sàng của bệnh nhân ung thư vú. trường hợp không bộc lộ ER, PR. Đối tượng nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả Kết luận: Methyl hóa BRCA1 và MGMT ở cắt ngang 162 mô ung thư vú và 32 mẫu mô vú mẫu ung thư vú khác biệt có ý nghĩa so với mẫu không ung thư được thu thập tại Trung tâm Giải vú không ung thư. Mức độ methyl hóa các gen phẫu bệnh - Sinh học phân tử (GPB – SHPT), sửa chữa DNA trong nghiên cứu có liên quan đến Bệnh viện K. sự bộc lộ một số dấu ấn ở bệnh nhân ung thư vú. Phương pháp nghiên cứu: Xác định methyl Từ khóa: Gen sửa chữa sai hỏng DNA, hóa DNA bằng MS-PCR, đánh giá tương quan methyl hóa DNA, ung thư vú. đặc điểm methyl hóa DNA và một số đặc điểm bệnh học lâm sàng bệnh nhân bằng kiểm định SUMMARY Chi-square và Fisher. Nghiên cứu được tiến hành ABERRANT METHYLATION OF DNA tại Trung tâm GPB-SHPT, Bệnh viện K từ REPAIR GENES IN BREAST CANCER 12/2020– 12/2021. Objectives: This study evaluated the DNA Kết quả: Tỷ lệ methyl hóa BRCA1, MLH1, hypermethylation of DNA repair genes including MGMT trên mô ung thư vú và mô vú không ung BRCA1, MLH1, and MGMT; clarified their thư lần lượt là 53.7%; 22.8%; 38.9% và 12.5%; correlation with clinicopathological parameters of breast cancer from Vietnamese patients. 1 TS. Trung tâm Giải phẫu bệnh & Sinh học phân Materials and methods: The methylation tử, Bệnh viện K frequencies of BRCA1, MLH1 and MGMT were 2 Sinh viên, Viện nghiên cứu và đào tạo Việt-Anh, analyzed by methylation-specific polymerase Đại học Đà Nẵng chain reaction (MS-PCR) in 162 specimens of 3 PGS.TS. Giám đốc Trung tâm Giải phẫu bệnh & breast carcinomas and 32 specimens of benign Sinh học phân tử, Bệnh viện K breast disease. Chi-square and Fisher’s tests were 4 TS. Trung tâm Giải phẫu bệnh & Sinh học phân used to determine the methylation level of each tử, Bệnh viện K gene and clinicopathological characteristics. Chịu trách nhiệm chính: Vương Diệu Linh Results: The methylations of BRCA1, Email: linhvuong88@gmail.com MLH1 and MGMT of tumor tissues and benign Ngày nhận bài: 20/9/2022 tissues were found in 53.7; 22.8; 38.9 and 12.5; Ngày phản biện: 30/9/2022 15.6; 6.25 percent, respectively. BRCA1 and Ngày chấp nhận đăng: 25/10/2022 MGMT methylation were higher concordances in 463
HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 tumor tissues (p < 0.05). The methylation of Gen BRCA1 mã hóa một protein liên BRCA1 and MLH1 was found to be significantly quan đến sửa chữa đứt gãy sợi đôi DNA, associated with HER2 and Ki67 biomarkers. điều hòa phiên mã kiểm soát chu kỳ tế bào MGMT methylation was inversely correlated và tái cấu trúc nhiễm sắc thể[2,8]. Methyl with ER and PR expression. hóa quá mức vùng promoter BRCA1 dẫn đến Conclusion: The methylation of BRCA1 and ức chế biểu hiện BRCA1, phát sinh ung thư MGMT were significantly higher in breast cancer vú[2]. Gen MLH1 mã hóa protein sửa chữa tissues compared with benign breast disease. In bắt cặp sai. Quá trình sửa chữa bắt cặp sai this study, the methylation of DNA repair genes DNA của MLH1 xảy ra đồng thời với sự sao was correlated with immunohistochemistry chép DNA, để sửa chữa các thiếu sót trong biomarkers. chức năng của DNA polymerase. MLH1 là 1 Keywords: DNA repair genes, DNA trong 7 thành viên hoạt động phối hợp với methylation, breast cancer. nhau trong hệ thống sửa chữa bắt cặp sai (Mismatch Repair – MMR). Ở các tế bào có I. ĐẶT VẤN ĐỀ hiện tượng thiếu hụt hệ thống MMR mang tỷ Ung thư vú là bệnh ác tính phổ biến nhất lệ đột biến cao hơn 100 lần so với tế bào bình ở nữ giới và là nguyên nhân gây ra gần nửa thường[5]. Các biến đổi của hệ thống MMR triệu ca tử vong mỗi năm. Tiến bộ sinh y học bao gồm đột biến gen, methyl hóa quá mức, hiện đại cung cấp những hiểu biết cụ thể về ức chế phiên mã hay thay đổi biểu hiện đặc điểm phân tử của khối u[4]. Khoảng 5 - protein đã được quan sát trên bệnh nhân ung 10% ung thư vú di truyền xuất phát chủ yếu thư vú bộ ba âm tính và ung thư vú có thụ thể từ đột biến gen BRCA1/2 và một số gen nội tiết dương tính[2,5]. Ngoài MLH1, khác. Phần lớn các trường hợp còn lại (90 - MGMT mã hóa methyltransferase O6 95%) phát sinh do các đột biến mắc phải và methylaguanine-DNA tham gia sửa chữa tổn biến đổi di truyền ngoại gen[4]. Những hiểu thương DNA do bị alkyl hóa. Phản ứng alkyl biết về di truyền ngoại gen góp phần làm rõ hóa dẫn đến hình thành nhóm methyl (CH3-) cơ chế phát sinh cũng như cải thiện phòng ở vị trí O6 của guanine. O6-methylaguanine ngừa, chẩn đoán và điều trị ung thư[4-6]. Ở có xu thế bắt cặp với thymine hơn là tế bào ung thư, các đảo CpG trong vùng cystosine, do vậy thúc đẩy đột biến G-C promoter có thể bị methyl hóa dẫn đến thay thành A-T. MGMT sửa chữa sai hỏng này và đổi biểu hiện và ức chế hoạt động của gen ức bảo vệ DNA bằng cách chuyển nhóm methyl chế khối u. Trong ung thư vú, hơn 40 gen thành cysteine[6]. được chứng minh là bị bất hoạt bởi quá trình Hiện nay, methyl hóa DNA được nghiên methyl hóa bao gồm những gen liên quan cứu rộng rãi với vai trò như dấu ấn sinh học đến sửa chữa DNA, điều hòa chu kỳ tế bào, cho bệnh nhân ung thư[4]. Đánh giá đặc ức chế khối u, kết dính tế bào và tín hiệu tế điểm methyl hóa DNA đồng thời một số gen bào[4]. Hệ thống sửa chữa DNA của tế bào có thể tăng đáng kể độ nhạy phát hiện ung đóng vai trò quan trọng trong ức chế hình thư mà không ảnh hưởng đến tính đặc hiệu. thành tế bào ác tính. Các gen mã hóa protein Chẳng hạn, phân tích methyl hóa 7 gen có liên quan đến sửa chữa DNA bao gồm khả năng dự đoán tiến triển ung thư vú với MLH1, MGMT, BRCA1/2…[4-5,8]. độ nhạy 93% và độ đặc hiệu 100%; trong khi 464
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 đó nếu phân tích riêng lẻ từng gen, độ nhạy 500ng DNA tổng số được xử lý bisulfite theo và độ đặc hiệu đạt tương ứng 63 - 79% và 53 hướng dẫn của EpiTect Bisulfite Kit - 84%[4]. Bên cạnh đó, phân tích tổng hợp (Qiagen, Valencia, CA). Hiệu suất của quá các biến đổi di truyền cho thấy rất nhiều đột trình xử lý bisulfite được đánh giá thông qua biến gen được tìm thấy trong ung thư vú, chủ phản ứng PCR khuếch đại gen đơn bản β- yếu liên quan đến hệ thống sửa chữa sai hỏng globin. trong tế bào. Mặt khác, tần suất đột biến gen - Xác định methyl hóa DNA: Methyl hóa BRCA1 ở bệnh nhân ung thư vú Việt Nam BRCA1, MLH1, MGMT được phân tích tương đối thấp. Do đó, nghiên cứu này được bằng phương pháp PCR đặc hiệu methyl tiến hành nhằm với mục tiêu: (1) Đánh giá tỷ (MS-PCR). Phản ứng khuếch đại sử dụng lệ methyl hóa ba gen tham gia quá trình sửa khuôn là DNA đã được xử lý bisulfite cùng chữa sai hỏng DNA là BRCA1, MLH1, với các cặp mồi đặc hiệu tương ứng với trình MGMT và (2) Phân tích mối tương quan tự methyl hóa và không methyl hóa cho mỗi giữa tình trạng methyl hóa các gen này với gen. Sản phẩm của MS-PCR được điện di một số đặc điểm bệnh học lâm sàng của bệnh trên gel polyacrylamide 8%. nhân ung thư vú. - Xử lý số liệu: Phân tích thống kê được thực hiện trên phần mềm SPSS 22.0 nhằm II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU phân tích tỷ lệ methyl hóa BRCA1, MLH1, 2.1. Đối tượng nghiên cứu MGMT trên mẫu ung thư vú và mẫu mô vú - 162 mẫu mô ung thư vú được chẩn đoán không ung thư; đồng thời đánh giá tương và thu thập tại Trung tâm GPB - SHPT, Bệnh quan giữa methyl hóa các gen này với một số viện K. đặc điểm bệnh học lâm sàng của bệnh nhân - 32 mẫu mô vú không ung thư được thông qua kiểm định Chi-square và Fisher. chẩn đoán và thu thập tại Trung tâm GPB - Đạo đức nghiên cứu: Đề tài tuân theo Hội SHPT, Bệnh viện K. đồng y đức Bệnh viện K. - Tiêu chuẩn chọn mẫu: Bệnh phẩm đủ chất lượng (chứa ít nhất 30% tế bào u đảm III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU bảo cho phân tích sinh học phân tử); còn đủ 3.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu khối nến và tiêu bản H&E, được nhuộm 4 Đặc điểm bệnh học lâm sàng của bệnh dấu ấn hóa mô miễn dịch (ER, PR, HER2, nhân ung thư vú được tóm tắt trong Bảng 1. Ki67). Độ tuổi trung bình của 162 bệnh nhân khi - Tiêu chuẩn loại trừ: Những bệnh phẩm chẩn đoán có ung thư vú là 50.8 tuổi (từ 23 không đủ chất lượng. đến 82 tuổi). Theo phân típ mô học, 82.1% 2.2. Phương pháp nghiên cứu khối u là ung thư biểu mô thể ống xâm nhập; Nghiên cứu mô tả cắt ngang với cỡ mẫu 35.8% bệnh nhân có sự di căn hạch Lympho; tiện lợi được tiến hành tại Trung tâm GPB & 74.7% các khối u có đường kính nhỏ hơn SHPT từ 12/2020 – 12/2021. 5cm. Ngoài ra, đặc điểm hóa mô miễn dịch - Xử lý bisulfite DNA tổng số: DNA tổng các dấu ấn ER, PR, HER2 và Ki67 của bệnh số được tách chiết từ mẫu mô ung thư vú và nhân ung thư vú được thể hiện trong Bảng 1. mẫu mô vú không ung thư bằng QIAamp Ngoài ra, 32 mẫu bệnh phẩm của bệnh nhân DNA FFPE Kit (Qiagen, Valencia, CA). 465
HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 được chẩn đoán không ung thư có độ tuổi học lâm sàng bệnh nhân ung thư vú được trung bình là 40.2 tuổi (từ 24 đến 79 tuổi). trình bày trong Bảng 1. Không có mối tương 3.2. Tỷ lệ methyl hóa BRCA1, MLH1 quan giữa methyl hóa BRCA1, MLH1, và MGMT trên mẫu bệnh nhân nghiên MGMT với yếu tố tuổi và kích thước khối u cứu của bệnh nhân (p > 0.05). Trong số 87 mẫu Tần suất methyl hóa BRCA1, MLH1, bệnh phẩm có methyl hóa BRCA1, 82 bệnh MGMT trên 162 mẫu ung thư vú trongng nhân thuộc dạng ung thư vú thể ống xâm nghiên cứu lần lượt là 53.7%; 22.8% và nhập, chiếm >94%. Ngoài ra, methyl hóa 38.9%; trong khi đó ở nhóm mô vú không BRCA1 chủ yếu xuất hiện ở các trường hợp ung thư tỷ lệ tương ứng là 12.5%; 15.6% và có di căn hạch Lympho với sự khác biệt có ý 6.25% (Bảng 2). Bên cạnh đó, methyl hóa ít nghĩa thống kê (p < 0.05). Khi đánh giá độ nhất 1 trong 3 gen BRCA1, MLH1, MGMT mô học, methyl hóa BRCA1 có xu hướng ở mẫu ung thư vú và mô vú không ung thư xảy ra phổ biến ở độ mô học III, so với các lần lượt là 112/162 (69.1%) và 9/32 (28.1%). độ mô học I, II cũng như các bệnh phẩm Ngoài ra, 15/162 mẫu ung thư vú và 0/32 không đánh giá được độ mô học. Phân tích mẫu mô vú không ung thư có hiện tượng đặc điểm hóa mô miễn dịch các dấu ấn ER, methyl hóa trên cả 3 gen nghiên cứu. Methyl PR, HER-2 và Ki-67 nhận thấy methyl hóa hóa BRCA1 và MGMT có sự khác biệt có ý MGMT có mối liên hệ với các trường hợp nghĩa giữa mô vú ung thư và mô vú không không bộc lộ dấu ấn ER, PR và methyl hóa ung thư (p < 0.01). MLH1 thường xảy ra ở các bệnh nhân bộc lộ 3.3. Tương quan methyl hóa BRCA1, Ki-67 ở mức độ thấp (< 20%); trong khi đó MLH1, MGMT và một số đặc điểm bệnh methyl BRCA1 có tương quan thuận với bộc học lâm sàng bệnh nhân ung thư vú lộ HER-2 (p < 0.05). Tương quan giữa methyl hóa BRCA1, MLH1, MGMT với một số đặc điểm bệnh Bảng 1. Đặc điểm bệnh nhân và tương quan giữa methyl hóa BRCA1, MLH1, MGMT với một số đặc điểm bệnh học lâm sàng bệnh nhân ung thư vú Methyl Methyl Methyl BRCA1 Giá Giá Đặc điểm N (%) MLH1 MGMT Giá trị p trị p trị p Có Không Có Không Có Không N 162 (100) 87 75 37 125 63 99 Tuổi < 50.8 77 (47.5) 41 36 0.911 17 60 0.826 26 51 0.203 > 50.8 85 (52.5) 46 39 20 65 37 48 Phân típ mô học < TOXN 133 (82.1) 82 51 30 103 0.854 56 77 0.072 0.01 Loại khác 29 (17.9) 5 24 7 22 7 22 Độ mô học < 1 4 (2.5) 1 3 3 1 0.072 3 1 < 0.01 0.01 2 79 (48.8) 43 36 15 64 25 54 466
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 3 56 (34.5) 40 16 15 41 32 24 Không xác định 23 (14.2) 3 20 4 19 3 20 Di căn hạch Lymph < Có 58 (35.8) 44 14 12 46 0.626 25 33 0.411 0.01 Không 104 (64.2) 43 61 25 79 38 66 Kích thước U < 5cm 121 (74.7) 67 54 31 90 47 74 0.655 0.126 0.922 ≥ 5cm 20 (12.3) 10 10 2 18 8 12 Không xác định 21 (13.0) 10 11 4 17 8 13 ER Âm tính 69 (42.6) 40 29 0.348 11 58 0.072 41 28 < 0.01 Dương tính 93 (57.4) 47 46 26 67 22 71 PR Âm tính 88 (54.3) 49 39 0.582 15 73 0.055 44 44 < 0.01 Dương tính 74 (45.7) 38 36 22 52 19 55 HER2 < Âm tính 95 (58.6) 42 53 19 76 0.305 32 63 0.106 0.01 Dương tính 67 (41.4) 45 22 18 49 31 36 Ki67 < < 20% 41 (25.3) 21 20 0.712 15 26 13 28 0.275 0.05 ≥ 20% 121 (74.7) 66 55 22 99 50 71 Bảng 2. Tần suất methyl hóa BRCA1, MLH1, MGMT ở mẫu ung thư vú và mô vú không ung thư Gen BRCA1 Gen MLH1 Gen MGMT Loại mẫu MethylKhông methylMethylKhông methylMethylKhông methyl Mẫu ung thư vú 87 75 37 125 63 99 (n = 162) Mẫu vú không ung thư 4 28 5 27 2 30 (n=32) Giá trị p < 0.00001 0.365 0.004 IV. BÀN LUẬN truyền ngoại gen, sự phân bố bất thường của Những thay đổi di truyền liên quan đến quá trình methyl hóa DNA được biết là đóng ung thư vú, bao gồm khuếch đại gen, mất vai trò quan trọng trong bệnh ung thư, bằng đoạn, đột biến điểm, sắp xếp lại nhiễm sắc cách thay đổi biểu hiện gen, ghép nối và ổn thể và thể dị bội, đã được nghiên cứu rộng định bộ gen[4]. Phân tích đặc điểm phân tử rãi. Bên cạnh đó, thay đổi di truyền ngoại khối u trở thành xu hướng của sinh y học gen được xem là nguyên nhân chính dẫn tới hiện đại cùng với điều trị đa mô thức, hướng phát sinh ung thư vú. Trong số các dấu ấn di tới y học cá thể hóa cho từng bệnh nhân ung 467
HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 thư. Hiện nay, những thay đổi methyl hóa BRCA1, MLH1, MGMT có thể liên quan DNA liên quan đến ung thư vú đã được đến một số yếu tố, bao gồm: kỹ thuật sử nghiên cứu rộng rãi bằng nhiều phương pháp dụng phân tích methyl hóa, loại mẫu bệnh khác nhau hỗ trợ phòng ngừa, chẩn đoán và phẩm nghiên cứu, cỡ mẫu nghiên cứu, đặc điều trị ung thư vú. Các liệu pháp điều trị điểm về chủng tộc và vùng địa lý…[1,3-5,7- ung thư vú hiện đang được tập trung vào việc 8]. đảo ngược quá trình methyl hóa DNA bất Mối tương quan đáng kể giữa đặc điểm thường và acetyl hóa histone của các gen ức methyl hóa với các đặc điểm mô bệnh học chế khối u cũng như gen liên quan đến đáp bao gồm phân típ ung thư vú và tình trạng di ứng điều trị. Dựa vào đặc điểm methyl hóa căn hạch Lymph được quan sát ở BRCA1; của một hoặc một vài gen có thể phân biệt độ mô học với methyl hóa BRCA1 và mô ung thư và mô liền kề không ung thư MGMT (Bảng 1). Kết quả thu được tương tự hoặc mô ung thư ở các giai đoạn bệnh khác với các báo cáo ở bệnh nhân Hàn Quốc, nhau[3,4]. Trong số các gen có hiện tượng Trung Quốc và Thái Lan, gợi ý rằng methyl methyl hóa bất thường, các gen có vai trò sửa hóa BRCA1 liên quan chặt chẽ đến sự tiến chữa sai hỏng DNA bao gồm BRCA1, triển cũng như xâm lấn, di căn ở giai đoạn MLH1, MGMT thường tham gia vào quá muộn của bệnh nhân ung thư vú[1,3,7]. trình phát sinh ung thư, trong đó có ung thư Ngoài ra, methyl hóa MLH1 hoàn toàn ngẫu vú. Vì vậy, trạng thái methyl hóa của những nhiên với các đặc điểm bệnh nhân ung thư gen này được xem như dấu ấn sinh học tiềm vú, khác biệt so với nghiên cứu của Naqvi năng hỗ trợ chẩn đoán và tiên lượng cho R.A. và cs. (2008) khẳng định methyl hóa bệnh nhân ung thư. MLH1 liên quan đáng kể với bệnh nhân giai Trong nghiên cứu này, chúng tôi đánh đoạn muộn và di căn hạch Lympho[5]. Phân giá tần suất methyl hóa BRCA1, MLH1, tích mối liên hệ giữa methyl hóa DNA với MGMT ở bệnh nhân ung thư vú Việt Nam và các dấu ấn hóa mô miễn dịch ở bệnh nhân mẫu mô không ung thư sử dụng kỹ thuật ung thư vú, chúng tôi nhận thấy methyl hóa MS-PCR, là một trong số các phương pháp MGMT thường xảy ra ở các trường hợp phổ biến. Hiện tượng methyl hóa 3 gen này không biểu hiện ER, PR; trong khi đó methyl xảy ra ở cả mẫu ung thư vú với tần suất hóa BRCA1 tương quan với bộc lộ HER-2, 53.7%; 22.8%; 38.9% và mẫu mô vú không methyl hóa MLH1 thường xuất hiện ở các ung thư với tần suất 12.5%; 15.6%; 6.25%. bệnh nhân có Ki-67 biểu hiện ở mức độ thấp. Tuy nhiên, methyl hóa BRCA1 và MGMT Kết quả này có sự khác biệt so với công bố có liên quan đáng kể với khối u (p < 0.05) của Daniels S.L. và cs. (2016) cho rằng (Bảng 2), tương đồng với báo cáo của Paydar methyl hóa BRCA1 phổ biến ở các trường và cs. (2019)[6]. Không có sự khác biệt về hợp âm tính ER, PR, HER-2[2]. Đề tài lựa methyl hóa MLH1 giữa mẫu mô ung thư và chọn MS-PCR để đánh giá trạng thái methyl mẫu mô không ung thư. So sánh với các hóa BRCA1, MLH1, MGMT ở bệnh nhân nghiên cứu trên thế giới, tần suất methyl hóa ung thư vú với ưu điểm đơn giản, độ nhạy BRCA1 trong nghiên cứu này tương đối cao và tiết kiệm chi phí. Những kết quả ban cao[4]. Sự khác biệt về tần suất methyl hóa đầu mở ra hướng nghiên cứu định lượng các gen sửa chữa sai hỏng DNA bao gồm methyl hóa tại các vị trí CpG trong vùng 468
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 promoter của gen BRCA1, MLH1, MGMT promoter, and differ according to triple của bệnh nhân ung thư vú. Độ tuổi mắc ung negative and “BRCA-like” status, in both thư vú và độ ác tính khối u ở phụ nữ Việt blood and tumour DNA. PLoS One, 11, Nam ngày càng tăng. Do đó, việc lựa chọn e0160174. các dấu chuẩn methyl hóa DNA phù hợp và 3. Jung E.J., Kim I.S., Lee E.Y., et al. (2013). việc tối ưu hóa các kỹ thuật phát hiện sẽ góp Comparison of methylation profiling in phần đáng kể hỗ trợ chẩn đoán, điều trị ung cancerous and their corresponding normal thư vú hiệu quả. tissues from Korean patients with breast cancer. Ann Lab Med, 33, 431-40. V. KẾT LUẬN 4. Li Y., Melnikov A.A., Levenson V., et al. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tần (2015). A seven-gene CpG-island suất methyl hóa BRCA1, MLH1, MGMT methylation panel predicts breast cancer trên 162 mẫu ung thư vú lần lượt là 53.7%; progression. BMC Cancer, 15, 417-8. 22.8% và 38.9%. Methyl hóa BRCA1 và 5. Naqvi R.A., Hussain A., Deo S.S.V. et al. MGMT ở mẫu ung thư cao hơn đáng kể so (2008). Hypermethylation analysis of với mô không ung thư (p < 0.05). Mức độ mismatch repair genes (hmlh1 and hmsh2) in methyl hóa các gen sửa chữa DNA có liên locally advanced breast cancers in Indian quan đến sự bộc lộ một số dấu ấn ở bệnh women. Human Pathology, vol. 39, no. 5, pp. nhân ung thư vú. Cụ thể, methyl hóa BRCA1 672–680. và bộc lộ HER2, methyl hóa MLH1 và bộc 6. Paydar P., Asadikaram G., Nejad H., et al. lộ Ki67. Methyl hóa MGMT xảy ra ở những (2019). Epigenetic modulation of BRCA-1 trường hợp không bộc lộ ER, PR. Mặc dù cỡ and MGMT genes, and histones H4 and H3 mẫu còn hạn chế, kết quả nghiên cứu bước are associated with breast tumors. J Cell đầu có thể là tiền đề cho các phân tích sâu Biochem; 120:13726–36. hơn về ứng dụng các dữ liệu này trong chẩn 7. Saelee P., Chaiwerawattana A., Ogawa K., đoán và điều trị ung thư vú et al. (2014). Clinicopathological significance of BRCA1 promoter TÀI LIỆU THAM KHẢO hypermethylation in Thai breast cancer 1. Chen Y., Zhou J., Xu Y., et al. (2009). patients. Asian Pac J Cancer Prev, 15, BRCA1 promoter methylation associated 10585-9. with poor survival in Chinese patients with 8. Tapia T., Smalley S.V., Kohen P., et al. sporadic breast cancer. Cancer Sci, 100, (2008). Promoter hypermethylation of 1663-7. BRCA1 correlates with absence of 2. Daniels S.L., Burghel G.J., Chambers P., expression in hereditary breast cancer et al. (2016). Levels of DNA methylation tumors. Epigenetics, 3, 157-63. vary at CpG sites across the BRCA1 469