TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2023 ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG CỦA ESTROGEN DẠNG UỐNG VÀ DẠNG BÔI NGOÀI DA TRONG QUÁ TRÌNH CHUẨN BỊ NIÊM MẠC TỬ CUNG CỦA CHU KỲ CHUYỂN PHÔI ĐÔNG LẠNH TẠI VIỆN MÔ PHÔI LÂM SÀNG QUÂN ĐỘI Phạm Thị Nguyệt1, Trịnh Quốc Thành2 Trịnh Thế Sơn2, Đinh Trọng Hà2 Tóm tắt Mục tiêu: Đánh giá tác dụng của estrogen dạng uống và bôi ngoài da trong chuẩn bị niêm mạc tử cung (NMTC) cho chuyển phôi đông lạnh. Đối tượng và phương pháp: Nghiên cứu mô tả, tiến cứu trên 49 cặp vợ chồng có chỉ định chuyển phôi đông lạnh tại Viện Mô phôi Lâm sàng Quân đội từ tháng 10/2021 - 7/2022. Tất cả bệnh nhân (BN) thỏa mãn tiêu chuẩn và đồng ý tham gia nghiên cứu được chia ngẫu nhiên thành hai nhóm. Nhóm 1 sử dụng phác đồ chuẩn bị NMTC bằng estradiol đường uống dưới dạng estradiol valerate, trong khi nhóm 2 sử dụng estradiol đường bôi ngoài da dưới dạng 17β-Estradiol. Kết quả: Liều lượng 17β-Estradiol ngày “mở cửa sổ” trung bình là 5,91 ± 0,76 mg/ngày, quy đổi tương đương với 7,88 ± 1,01 mg estradiol valerate, cao hơn có ý nghĩa so với liều estradiol valerate sử dụng ở nhóm uống 7,25 ± 1,15 mg/ngày (p < 0,05). Độ dày NMTC ở nhóm dùng estrogen đường uống và đường bôi ngoài da lần lượt là 9,52 ± 0,94 mm và 9,66 ± 0,89 mm (p > 0,05). Tỷ lệ có thai (β-hCG dương tính) tương đương nhau giữa nhóm dùng estradiol đường uống và nhóm dùng estradiol đường bôi ngoài da, lần lượt là 58,8% và 55,6% (p > 0,05). Kết luận: Bổ sung estrogen dạng bôi ngoài da có tác dụng phát triển NMTC và cho hiệu quả làm tổ tương đương estrogen dạng uống trong các chu kỳ chuyển phôi đông lạnh. * Từ khóa: Estrogen; Estradiol; 17β-Estradiol; Oestrogel; Chuyển phôi đông lạnh. 1 Viện Pháp y Quân đội 2 Học viện Quân y Người phản hồi: Phạm Thị Nguyệt (phamnguyet301289@gmail.com) Ngày nhận bài: 12/12/2022 Ngày bài báo được đăng: 26/12/2022 http://doi.org/10.56535/jmpm.v48i1.245 27
TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2023 ASSESSMENT OF THE EFFECTS OF ORAL ESTROGEN AND TRANSDERMAL ESTROGEN IN ENDOMETRIAL PREPARATION OF FROZEN EMBRYO TRANSFER CYCLES AT MILITARY INSTITUTE OF CLINICAL EMBRYOLOGY AND HISTOLOGY Summary Objectives: To access the effects of oral estrogen and transdermal estrogen in endometrial preparation of frozen embryo transfer cycles. Subjects and methods: A prospective descriptive study on 49 couples with indications for frozen embryo transfer at Military Institute of Clinical Embryology and Histology from October 2021 to July 2022. All patients who met the criteria and agreed to participate in the study, were randomly divided into two groups. Group 1 used oral estradiol as estradiol valerate for endometrial preparation, while transdermal estradiol as 17β- Estradiol was used in group 2. Results: The average dose of 17β-Estradiol on the day of "window implantation" was 5.91 ± 0.76 mg/day, equivalent to 7.88 ± 1.01 mg of estradiol valerate, which was significantly higher than the dose of estradiol valerate used in the oral group (7.25 ± 1.15 mg/day, p < 0.05). The thickness of the uterine endometrium in the oral and transdermal estrogen groups was 9.52 ± 0.94 mm and 9.66 ± 0.89 mm, respectively (p > 0.05). The pregnancy rate (positive β-hCG) was similar between the oral estradiol group and the topical estradiol group, 58.8% and 55.6%, respectively (p > 0.05). Conclusion: Transdermal estrogen supplementation has endometrial growth and implantation efficacy comparable to oral estrogen in frozen embryo transfer cycles. * Keywords: Estrogen; Estradiol; 17β-Estradiol; Oestrogel; Frozen embryo transfer. ĐẶT VẤN ĐỀ trong chuyển phôi đông lạnh cũng đóng vai trò hết sức quan trọng trong Trong thập kỷ qua, sự ra đời của kỹ quá trình làm tổ của phôi. Các phác đồ thuật thủy tinh hóa mang lại hiệu quả chuẩn bị niêm mạc thường được sử và an toàn trong đông lạnh phôi, cùng dụng như liệu pháp hormone thay thế, với chiến lược “đông phôi toàn bộ” kích thích buồng trứng nhẹ hoặc chuẩn góp phần làm tăng đáng kể các chu kỳ bị bằng chu kỳ tự nhiên. Mỗi phác đồ chuyển phôi đông lạnh trên toàn cầu có ưu, nhược điểm riêng, tuy vậy trong [1]. Song song với cải thiện chất lượng thực hành lâm sàng chuẩn bị niêm mạc phôi trước - sau rã đông, chuẩn bị NMTC bằng hormone thay thế vẫn là phương 28
TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2023 pháp phổ biến nhất bởi không đòi hỏi này nhằm: Đánh giá tác dụng của theo dõi thường xuyên, thuận tiện cho estrogen dạng uống và bôi ngoài da cả bác sĩ và BN [2]. Trong phác đồ trong chuẩn bị NMTC cho chuyển phôi hormone thay thế có thể sử dụng đông lạnh. estrogen cố định liều hoặc tăng dần ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP liều bắt trước sự tăng estrogen nội sinh NGHIÊN CỨU trong mỗi chu kỳ kinh nguyệt [3]. Ngoài ra, có thể dùng estrogen theo 1. Đối tượng nghiên cứu nhiều đường khác nhau như uống, bôi Nghiên cứu trên 49 cặp vợ chồng có ngoài da, đặt âm đạo. Nhiều báo cáo chỉ định chuyển phôi đông lạnh tại cho thấy tỷ lệ sinh sống không khác Viện Mô phôi Lâm sàng Quân đội từ nhau giữa các đường dùng thuốc, tuy tháng 10/2021 - 7/2022. nhiên mức độ bằng chứng còn yếu. * Tiêu chuẩn lựa chọn: Đối tượng Theo đường uống, sau quá trình hấp được chỉ định chuẩn bị NMTC bằng thu ở ruột và chuyển hóa ở gan, nồng phác đồ sử dụng nội tiết ngoại sinh, có độ estradiol trong huyết thanh sẽ giảm ít nhất 1 phôi chất lượng tốt, NMTC khoảng 30%. Chống chỉ định đường vào ngày “mở cửa sổ” ≥ 7 mm. uống với những BN suy chức năng gan * Tiêu chuẩn loại trừ: Dị dạng tử hoặc có nguy cơ thuyên tắc mạch. cung. Bệnh lý thực thể tử cung: Nhân Trong khi đó, sử dụng estrogen dạng sơ dưới niêm mạc, polyp buồng tử thẩm thấu qua da không chuyển hóa cung, dính buồng tử cung, lạc qua gan mà lưu hành ngay trong huyết NMTC… BN có dịch trong buồng tử thanh. Do vậy, có giả thuyết cho rằng, cung. Tiền sử rối loạn đông, cầm máu; estrogen dạng thẩm thấu qua da ít ảnh huyết khối động - tĩnh mạch tiến triển hưởng đến chuyển hóa lipoprotein và (như nhồi máu cơ tim, đột quỵ). Hiện quá trình đông máu [4]. Trên thế giới, tại hoặc có tiền sử u gan (lành hoặc ác estrogen dạng bôi ngoài da đã và đang tính), các bệnh gan nặng. Tăng được nghiên cứu trong chuẩn bị niêm triglyceride máu nặng. mạc chuyển phôi đông lạnh [5]. Hiện 2. Phương pháp nghiên cứu nay, tại Việt Nam, chưa có nhiều * Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu nghiên cứu so sánh sự khác nhau của mô tả, tiến cứu. estrogen dạng uống và dạng gel bôi * Các bước tiến hành: thẩm thấu qua da đối với kết quả chuẩn - Thu thập thông tin bệnh sử, đặc bị NMTC cho chuyển phôi đông lạnh. điểm lâm sàng và các kết quả cận lâm Do đó, chúng tôi tiến hành nghiên cứu sàng theo mẫu bệnh án. 29
TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2023 - Nếu không phát hiện bất thường - Đánh giá kết quả có thai sau trên siêu âm ngày 2 của chu kỳ kinh, chuyển phôi 14 ngày. bắt đầu chuẩn bị niêm mạc bằng estrogen * Các chỉ tiêu nghiên cứu: Đặc điểm ngoại sinh phác đồ liều linh động: đối tượng nghiên cứu, liều lượng và + Nhóm uống: Viên nén Progynova thời gian dùng estrogen ngoại sinh, đáp 2 mg khởi đầu bằng liều 3 viên/ngày. ứng phát triển NMTC, tỷ lệ có thai. Mỗi viên nén Progynova 2 mg chứa 2 Xử lý số liệu: Số liệu thu thập vào mg estradiol valerate. bệnh án nghiên cứu và được nhập vào + Nhóm bôi ngoài da: Oestrogel phần mềm Excel, phân tích số liệu 0,06% khởi đầu bằng liều 3 bằng phần mềm SPSS 20.0. Kết quả thanh/ngày. Mỗi thanh 2,5g gel được trình bày dưới dạng giá trị trung Oestrogel chứa 1,5 mg 17β-Estradiol. bình ± độ lệch chuẩn và tỷ lệ phần - Theo dõi sự phát triển của độ dày trăm. Các test thống kê thích hợp được NMTC, sau 10 - 12 ngày khi độ dày sử dụng để kiểm định sự khác biệt giữa NMTC ≥ 7 mm, tiến hành “mở cửa sổ” hai nhóm. Giá trị p < 0,05 được coi là bằng progesterone. có ý nghĩa thống kê. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu Bảng 1: Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu. Nhóm 1 Nhóm 2 Đặc điểm p ( ± SD) ( ± SD) Chiều cao (cm) 156,33 ± 5,67 156,76 ± 5,82 Cân nặng (kg) 53,67 ± 7,87 52,88 ± 8,43 Chỉ số khối cơ thể - BMI (kg/m2) 21,94 ± 2,9 21,44 ± 2,7 > 0,05 Thời gian vô sinh (năm) 4,58 ± 3,61 4,16 ± 3,55 Độ dài vòng kinh (ngày) 35,50 ± 6,53 32,52 ± 6,60 Số ngày có kinh (ngày) 5,50 ± 1,06 4,84 ± 1,28 30
TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2023 Không có sự khác biệt về chỉ số BMI ở nhóm 1 (21,94 ± 2,90 kg/m2) so với nhóm 2 (21,44 ± 2,70 kg/m2) (p > 0,05). Chiều cao, cân nặng, thời gian vô sinh của các đối tượng thuộc nhóm uống và bôi da E2 cũng không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê. Sự khác biệt về độ dài vòng kinh, cũng như số ngày có kinh trung bình giữa hai nhóm không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). Bảng 2: Liều estradiol ngày “mở cửa sổ” trong chuẩn bị NMTC. Nhóm Loại estradiol ± SD Nhỏ nhất Lớn nhất Nhóm 1 Estradiol valerate (mg/ngày) 7,25 ± 1,15 6,0 10,0 Nhóm 2 17β-Estradiol (mg/ngày) 5,91 ± 0,76 4,5 7,5 Trong nhóm bôi da, liều lượng 17β-Estradiol ngày “mở cửa sổ” trung bình là 5,91 ± 0,76 mg/ngày, quy đổi tương đương với 7,88 ± 1,01 mg estradiol valerate, cao hơn có ý nghĩa so với liều estradiol valerate sử dụng ở nhóm uống (7,25 ± 1,15 mg/ngày, p < 0,05). Bảng 3: Số ngày chuẩn bị NMTC trước khi chuyển dạng bằng bổ sung progesteron giữa hai nhóm. Nhóm 1 Nhóm 2 Đặc điểm p ( ± SD) ( ± SD) Số ngày 12,79 ± 0,72 12,88 ± 0,73 > 0,05 Số ngày chuẩn bị NMTC trước khi chuyển dạng bằng bổ sung progesteron giữa hai nhóm lần lượt là 12,79 ± 0,72 ngày và 12,88 ± 0,73 ngày. Kiểm định thống kê cho thấy sự khác biệt giữa hai nhóm không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). 31
TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2023 Biểu đồ 1: Tỷ lệ làm tổ ở hai nhóm. Dựa trên kết quả xét nghiệm β-hCG sau 14 ngày chuyển phôi, xác định được tỷ lệ có thai của đối tượng ở nhóm 1 là 58,8%, cao hơn so với nhóm 2 (55,6%). Tuy nhiên, sự khác biệt giữa hai nhóm không có ý nghĩa thông kê (p > 0,05). BÀN LUẬN đường uống (estradiol valerate) giảm Trong nghiên cứu của chúng tôi, đối khoảng 30% [4]. tượng được chuẩn bị NMTC bằng phác Một số cách sử dụng estrogen ngoại đồ sử dụng nội tiết tố ngoại sinh, nhóm sinh trong chuẩn bị niêm mạc chuyển 1 gồm 24 đối tượng sử dụng estrogen phôi đông lạnh đã được nghiên cứu và dạng uống. Dược chất được sử dụng là áp dụng bao gồm viên uống, miếng estradiol valerate - một loại este của dán thẩm thấu qua da và gần đây nhất estradiol. Quá trình este hóa estradiol là dạng gel thẩm thấu qua da. Trong nhằm cải thiện sự hấp thu và sinh khả nghiên cứu này, dạng gel Oestrogel dụng sau khi uống do estradiol nội sinh 0,06% bôi ngoài da chứa 17β-Estradiol tự sinh khả dụng đường uống rất thấp được sử dụng ở 25 đối tượng nghiên (2 - 10%). Theo Davies và CS, estradiol cứu thuộc nhóm 2. Oestrogel 0,06% valerate là dạng estrogen được sử dụng týp 80g chứa hoạt chất 17β-estradiol, phổ biến nhất trong quá trình chuẩn bị được sử dụng cho liệu pháp hormone NMTC [5]. Tuy vậy, quá trình hấp thu thay thế để làm giảm các triệu chứng tại ruột và sau đó là chuyển hóa tại gan thiếu hụt estrogen ở phụ nữ mãn kinh, làm sinh khả dụng của estradiol theo sau đó bắt đầu được nghiên cứu áp dụng 32
TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2023 trong chuẩn bị niêm mạc chuyển phôi Kết quả này phù hợp với kết luận của đông lạnh. Đây là một loại gel trong nhiều nghiên cứu khác khi độ dày suốt, không màu, 17β-Estradiol, NMTC không có sự khác biệt giữa hai ethanol, pushamine và carborner. Mỗi nhóm sử dụng estradiol chuẩn bị thanh 2,5g Oestrogel chứa 1,5mg 17β- NMTC với đường dùng khác nhau [6]. Estradiol, mỗi thanh tương đương 2 Ngoài ra, cũng nhận thấy tỷ lệ có thai mg estradiol valerate chứa trong một (β-hCG dương tính) tương đương nhau viên nén Progynova 2 mg. 17β- giữa nhóm dùng estradiol đường uống Estradiol trong gel Oestrogel đi vào và nhóm dùng estradiol đường bôi máu, trực tiếp qua da mà không qua hệ ngoài da, lần lượt là 58,8% và 55,6% tiêu hóa, nghĩa là không bị chuyển hóa (p > 0,05). Kết quả trong nghiên cứu ở gan như khi uống estradiol của chúng tôi cũng tương tự nghiên valerate. Điều này dẫn đến nhiều cứu của Sita Garimella (2020). Nghiên hormone theo máu tới mô đích NMTC cứu đánh giá tác động của estradiol với sinh khả dụng cao. Đặc điểm đường uống và estradiol đường bôi chung của đối tượng nghiên cứu tương ngoài da trong quá trình chuẩn bị đối thuần nhất, số ngày bổ sung NMTC cho chuyển phôi đông lạnh estradiol ngoại sinh tính đến ngày “mở cho thấy, tỷ lệ có thai ở hai nhóm lần cửa sổ” giữa hai nhóm không có sự lượt là 68,5% và 70,2%, sự khác biệt khác biệt. Liều lượng 17β-Estradiol giữa hai nhóm không có ý nghĩa ngày “mở cửa sổ” trung bình là 5,91 ± (p = 0,752) [7]. 0,76 mg/ngày, quy đổi tương đương KẾT LUẬN với 7,88 ± 1,01 mg estradiol valerate, Bổ sung estrogen dạng bôi ngoài da cao hơn có ý nghĩa so với liều estradiol có tác dụng phát triển NMTC và cho valerate sử dụng ở nhóm uống 7,25 ± hiệu quả làm tổ tương đương estrogen 1,15 mg/ngày (p < 0,05). Đường bôi dạng uống trong các chu kỳ chuyển ngoài da có liều lượng khi quy đổi ra phôi đông lạnh. estradiol valerate cao hơn có ý nghĩa thống kê so với đường uống, cho thấy TÀI LIỆU THAM KHẢO sinh khả dụng cao hơn về mặt lý thuyết. 1. Singh B., Reschke L., Segars J., Đánh giá độ dày NMTC ở nhóm et al. (2020). Frozen-thawed embryo dùng estrogen đường uống và đường transfer: the potential importance of bôi ngoài da lần lượt là 9,52 ± 0,94 the corpus luteum in preventing mm và 9,66 ± 0,89 mm, khác biệt obstetrical complications. Fertil Steril; không có ý nghĩa thống kê (p > 0,05). 113(2):252-257. 33
TẠP CHÍ Y DƯỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 1 - 2023 2. Ghobara T., Gelbaya T.A., 5. Davies M.C., Anderson M.C., Ayeleke R.O. (2017). Cycle regimens Mason B.A., et al. (1990). Oocyte for frozen-thawed embryo transfer. donation: the role of endometrial Cochrane Database Syst Rev; 7, receptivity. Hum Reprod; 5(7):862-869. CD003414. 6. Madero S., Rodriguez A., 3. Navot D., Laufer N., Kopolovic Vassena R., et al. (2016). Endometrial preparation: effect of estrogen dose and J., et al. (1986). Artificially induced administration route on reproductive endometrial cycles and establishment outcomes in oocyte donation cycles of pregnancies in the absence of ovaries. with fresh embryo transfer. Hum N Engl J Med; 314(13):806-811. Reprod; 31(8):1755-1764. 4. Shahrokh Tehraninejad E., 7. Garimella S., Karunakaran S., Kabodmehri R., Hosein Rashidi B., Gedela D.R. (2021). A prospective et al. (2018). Trans dermal estrogen study of oral estrogen versus transdermal (oestrogel) for endometrial preparation estrogen (gel) for hormone replacement in freeze embryo transfer cycle: An RCT. frozen embryo transfer cycles. Gynecol Int J Reprod Biomed; 16(1):51-56. Endocrinol; 37(6):515-518. 34