Đánh giá kết quả hóa trị Bệnh bổ trợviện phácTrung đồ 4AC ương + 4Huế T... Nghiên cứu ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ HÓA TRỊ BỔ TRỢ PHÁC ĐỒ 4AC + 4 T TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ GIAI ĐOẠN II, IIIA HẠCH NÁCH DƯƠNG TÍNH TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TỈNH HÀ TĨNH Võ Văn Phương1*, Nguyễn Văn Khoa1, Trần Thị Thanh Hoa1 DOI: 10.38103/jcmhch.2020.65.6 TÓM TẮT Mục tiêu: (1) Đánh giá kết quả hóa trị bổ trợ phác đồ 4AC + 4T trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II, IIIA hạch nách dương tính. (2) Nhận xét một số tác dụng không mong muốn của phác đồ. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu mô tả hồi cứu và tiến cứu có theo dõi dọc trên 39 bệnh nhân nữ mắc UTV giai đoạn II, IIIA được phẫu thuật cắt tuyến vú và vét hạch nách triệt căn biến đổi, có hạch nách dương tính được điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ 4AC + 4T tại Bệnh viện tỉnh Hà Tĩnh từ tháng 1 năm 2013 đến tháng 6 năm 2019. Kết quả: Sống còn toàn bộ tích lũy là 83,6%. Sống còn không bệnh tích lũy là 75,6%. Sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ giảm dần theo sự tăng lên của kích thước u, hạch di căn càng nhiều thì sống còn càng giảm, thụ thể ER và/PR (+) có tiên lượng tốt hơn (-), bệnh ở giai đoạn II tốt hơn giai đoạn IIIA (p
Bệnh viện Trung ương Huế Methods: Retrospective and prospective descriptive longitudinal study, in 39 stage II-III breast cancer patients with lymph node positive underwent modified radical mastectomy and axillary lymph node dissec- tion, treated with 4AC + 4T regimen at Ha Tinh General Hospital from January 2013 to June 2019. Results: Overall survival was 83.6%. Disease-free survial was 75.6%. DFS and OS are inversely pro- portional to tumor size, the number of metastatic lymph nodes, ER and/PR positive have a better prognosis than ER/PR negative, stage II disease have better prognosis than stage IIIA (p
Đánh giá kết quả hóa trị Bệnh bổ trợviện phácTrung đồ 4AC ương + 4Huế T... III. KẾT QUẢ 3.1. Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu Tuổi trung bình là 51,9 ± 3,1; Độ tuổi hay gặp 50 - 59; Phần lớn bệnh nhân trong nghiên cứu ở giai đoạn II (76,9%); Vị trí một phần tư trên ngoài thường gặp nhất, chiếm 48,7%; Kích thước u ≤ 5 cm chiếm đa số (69,2%); Số bệnh nhân có tỉ lệ di căn từ 1-3 hạch là nhiều nhất chiếm 64,1%; Độ mô học 2 chiếm tỉ lệ cao nhất 61,5%; Có 2/3 bệnh nhân có thụ thể ER và/hoặc PR dương tính. 3.2. Đánh giá kết quả của phác đồ hóa trị bổ trợ 4 AC + 4 T 3.2.1. Sống còn không bệnh (DFS) tích lũy theo thời gian Biểu đồ 1: Sống còn không bệnh tích lũy Trong số 39 bệnh nhân nghiên cứu, có 4 bệnh theo thời gian nhân tái phát hoặc di căn. Bệnh nhân được điều trị đầu tiên tháng 3 năm 2013, với thời gian theo dõi Trung bình thời gian sống còn không bệnh ước trung bình 43 tháng, thời gian theo dõi dài nhất gần tính theo Kaplan Meier: 64,2 ± 2,1 tháng (95% CI: 71 tháng. Trong đó có một bệnh nhân tái phát tại 60,0-68,4). Tỉ lệ sống còn không bệnh tích lũy 1 chỗ sau phẫu thuật, 2 bệnh nhân tái phát di căn hạch năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm, 5 năm tương ứng là: xa, 1 bệnh nhân tái phát di căn xương. 100%; 100%; 97%; 86,4%; 75,6%. 3.2.2. Sống còn không bệnh theo một số đặc điểm bệnh nhân Bảng 1: Sống còn không bệnh theo một số đặc điểm bệnh nhân DFS Trung bình DFS Đặc điểm Số bn p (Log-rank test) n % (tháng) Kích thước u ≤ 5cm 27 26 96,3 67,5 ± 1,4 0,002 > 5cm 12 9 75,0 48,9 ± 2,6 Di căn hạch 1-3 hạch 25 24 96,0 67,5 ± 1,4 0,002 4-9 hạch 14 11 78,6 48,7 ± 2,4 ER, PR ER và/PR (+) 26 25 96,2 67,5 ± 1,4 0,002 ER và/PR (-) 13 10 76,9 48,9 ± 2,6 HER 2 HER 2 (+) 15 14 93,3 66,5 ± 2,3 0,438 HER 2 (-) 24 21 87,5 58,6 ± 2,2 Giai đoạn Giai đoạn II 30 29 96,7 67,2 ± 1,5 0,002 Giai đoạn IIIA 9 6 66,7 49,5 ± 4,6 Kích thước u; Số lượng hạch di căn; Thụ thể nội tiết ER, PR và giai đoạn bệnh có mối liên quan có ý nghĩa thống kê với thời gian sống còn không bệnh. 3.2.3. Sống còn toàn bộ (OS) tích lũy theo thời gian Kết thúc theo dõi vào thời điểm tháng 6 năm 2019 có 3 bệnh nhân tử vong. 38 Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 65/2020
Bệnh viện Trung ương Huế Trung bình thời gian sống còn toàn bộ ước tính theo Kaplan Meier: 65,4 tháng (95% CI: 61,6-69,1). Tỉ lệ sống còn toàn bộ 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm, 5 năm tương ứng là: 100%; 100%; 96,6%; 92%; 83,6%. Biểu đồ 2: Sống còn toàn bộ tích lũy theo thời gian 3.2.4. Sống còn toàn bộ theo các đặc điểm của bệnh nhân Bảng 2: Kết quả sống còn toàn bộ theo các đặc điểm của bệnh nhân OS Trung bình OS Đặc điểm Số bn p (Log-rank test) n % (tháng) Kích thước u ≤ 5cm 27 26 96,3 67,5 ± 1,4 0,049 > 5cm 12 10 83,3 50,1 ± 2,3 Di căn hạch 1-3 hạch 25 24 96,0 67,6 ± 1,3 0,030 4-9 hạch 14 12 85,7 49,6 ± 2,1 ER, PR ER và/PR (+) 26 25 96,2 67,5 ± 1,4 0,041 ER và/PR (-) 13 11 84,6 49,8 ± 2,5 HER 2 HER 2 (+) 15 15 100 63,8 ± 2,4 0,139 HER 2 (-) 24 21 87,5 59,0 ± 2,0 Giai đoạn Giai đoạn II 30 28 96,7 67,5 ± 1,4 0,007 Giai đoạn IIIA 9 6 77,8 51, ± 5,1 Kích thước u; Số lượng hạch di căn; ER, PR và giai đoạn bệnh có mối liên quan với thời gian sống còn toàn bộ. 3.3. Một số độc tính của phác đồ 4AC + 4T (Theo CTCAE năm 2010) [6] Bảng 3: Bảng đánh giá độc tính theo tiêu chuẩn CTCAE 2010 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 Chung Độc tính n % n % n % n % % Hạ bạch cầu 14 39,5 7 17,9 3 7,6 1 2,5 64,1 Hạ BC hạt 13 33,3 8 20,5 2 5,1 1 2,5 61,5 Hạ Hb 12 30,7 5 12,8 2 5,1 1 2,5 51,3 Hạ TC 6 15,1 1 2,5 0 0 0 0 17,9 Gan 13 33,3 4 10,2 0 0 0 0 43,6 Thận 2 5,1 0 0 0 0 0 0 5,1 Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 65/2020 39
Đánh giá kết quả hóa trị bổ Bệnh trợviện phácTrung đồ 4AC ương + 4Huế T... Các độc tính trên hệ tạo huyết gặp nhiều nhất và nặng nhất là hạ bạch cầu và bạch cầu hạt. Tăng men gan gặp 43,6% nhưng chỉ gặp độ 1 và 2, Độc tính trên thận ít gặp. Bảng 4: Đánh giá độc tính ngoài hệ tạo huyết theo tiêu chuẩn CTCAE 2010 Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Chung Độc tính n % n % n % n % % Nôn, buồn nôn 4 10,3 25 61,4 10 25,6 0 0 87 Viêm miệng 27 69,2 10 25,7 2 5,1 0 0 30,8 Ỉa chảy 24 61,5 10 25,6 5 12,8 0 0 38,4 Đau cơ 4 10,3 29 74,4 5 12,8 1 2,5 87 RLTK ngoại vi 10 25,6 0 0 28 71,8 1 2,5 74,4 Phù ngoại vi 24 61,5 15 38,5 0 0 0 0 38,5 Nôn, buồn nôn, viêm miệng chỉ gặp độ 1, 2 không có bệnh nhân nào gặp độ 3, 4. Các độc tính rối loạn thần kinh ngoại vi và đau cơ gặp đa số, ngoài độ 1, 2 là chủ yếu còn gặp cả độ 3. Phù ngoại vi gặp 38,5%, nhưng tất cả chỉ ở độ 1. IV. BÀN LUẬN bình 43 tháng. Trong đó có một bệnh nhân tái phát 4.1. Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu tại chỗ sau phẫu thuật, 2 bệnh nhân tái phát di căn Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu trong hạch xa, 1 bệnh nhân tái phát di căn xương. Tỉ lệ nghiên cứu này khá tương đồng với một số nghiên sống còn không bệnh tích lũy 1 năm, 2 năm, 3 cứu của các tác giả khác tại Việt Nam khi nghiên năm, 4 năm, 5 năm tương ứng là: 100%; 100%; cứu về điều trị hóa chất bổ trợ trong ung thư vú. Tuy 97%; 86,4%; 75,6%. Tỉ lệ sống còn toàn bộ 1 năm, nhiên nghiên cứu của chúng tôi có một vài điểm 2 năm, 3 năm, 4 năm, 5 năm tương ứng là: 100%; khác biệt, chẳng hạn như tuổi trung bình của bệnh 100%; 96,6%; 92%; 83,6%. Theo Đ.T.K. Anh tỉ nhân trong nghiên cứu của chúng tôi là 52 tuổi, độ lệ sống còn không bệnh sau 1 năm, 2 năm, 3 năm, tuổi gặp nhiều nhất là 50-59. Tuổi trung bình cao 4 năm tương ứng là 90,6%; 79,1%; 77%; 73,4%. hơn so với nghiên cứu của tác giả Đ.T.K. Anh là Tỉ lệ sống còn toàn bộ sau 1 năm, 2 năm, 3 năm, 45,7 tuổi [4]. Tác giả N.T. Sang là 49 tuổi [5], có thể 4 năm tương ứng là 98,1%; 94,3%; 87,8%; 84,1% nói tuổi hay gặp UTV những năm gần đây cao hơn [4]. Tỉ lệ sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ so với trước. thấp hơn kết quả của chúng tôi tuy nhiên điều này 4.2. Hiệu quả điều trị của phác đồ 4AC - 4 T có thể lý giải được do giai đoạn bệnh muộn hơn 4.2.1. Hiệu quả sống còn không bệnh và sống so với chúng tôi. Theo N. T. Huyền khi đánh giá còn toàn bộ kết quả hóa trị bổ trợ phác đồ 4AC+4T có kết hợp Nghiên cứu của chúng tôi trên 39 bệnh nhân trastuzumab trên bệnh nhân ung thư vú giai đoạn UTV giai đoạn II, IIIA sau khi đã được phẫu thuật II, III có Her 2 neu dương tính cho kết quả tỉ lệ cắt tuyến vú và vét hạch nách triệt căn biến đổi sống còn không bệnh 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm, được điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ 4AC×4 chu 5 năm tương ứng là: 100%; 98,4%; 95,2%; 92,1%; kỳ sau đó 4 chu kỳ Paclitaxel, kết thúc hóa trị 92,1%. Tỉ lệ sống còn toàn bộ 1 năm, 2 năm, 3 bệnh nhân được tiếp tục điều trị khác theo phác năm, 4 năm, 5 năm tương ứng là: 100%; 100%; đồ chuẩn. Trong số 39 bệnh nhân nghiên cứu, tính 100%; 98,4%; 98,4% [7]. Kết quả này cao hơn rõ đến thời điểm kết thúc nghiên cứu tháng 6 năm rệt so với nghiên cứu của chúng tôi. Có thể nói việc 2019 có 4 bệnh nhân tái phát hoặc di căn. Bệnh bổ sung Tratuzumab vào phác đồ đã cải thiện đáng nhân được theo dõi dài nhất gần 71 tháng, trung kể thời gian sống còn cho bệnh nhân. 40 Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 65/2020
Bệnh viện Trung ương Huế 4.2.2. Thời gian sống còn và một số đặc điểm triển của thuốc tăng trưởng bạch cầu và tăng trưởng của bệnh nhân hồng cầu thì độc tính hạ bạch cầu và hạ huyết sắc tố Chúng tôi phân tích sống thêm không bệnh và đã được giải quyết. sống còn toàn bộ bằng phương pháp Kaplan - Maier 4.3.2. Độc tính ngoài hệ tạo huyết với một số yếu tố như tuổi, kích thước u, giai đoạn Nghiên cứu của chúng tôi cho kết quả tỉ lệ bệnh bệnh, độ mô học, tình trạng di căn hạch… Cho thấy: nhân có tăng men gan là 43,6%. Các thuốc hóa Kích thước u càng lớn thì sống còn càng giảm, u ≤ chất được dùng trong nghiên cứu chủ yếu được 5cm có trung bình thời gian sống còn không bệnh là chuyển hóa qua gan và thải trừ qua thận. Trong 67,5 ± 1,4 tháng, u trên 5cm là 48,9± 2,6 tháng, p < đó, doxorubicin được chuyển hóa ở gan nhờ men 0,05. Trung bình thời gian sống còn toàn bộ nhóm cyt.P450 và được thải trừ tới 50% qua đường mật. u ≤ 5cm là 67,5 ± 1,4 tháng, nhóm u > 5cm: 50,1 ± Nghiên cứu này tỉ lệ bệnh nhân có tăng men gan là 2,3 tháng, với p < 0,05; Di căn hạch càng nhiều thì 43,6%, nhưng chỉ gặp độ 1, độ 2 không gặp độ 3, độ thời gian sống còn càng giảm, di căn từ 1-3 hạch có 4 và chủ yếu xảy ra ở chu kỳ cuối của quá trình điều trung bình thời gian sống còn không bệnh là 67,5 ± trị nên không có bệnh nhân nào phải ngừng điều trị 1,4 tháng, trên 3 hạch là 48,7 ± 2,4 tháng, p < 0,05, vì tăng men gan. Độc tính trên thận hầu như không thời gian sống còn toàn bộ thì nhóm di căn từ 1-3 có chỉ có 5,1% tăng Creatinin máu độ 1, không có hạch có thời gian sống còn toàn bộ trung bình 67,6 bệnh nhân nào phải giảm liều và ngừng điều trị vì ± 1,3, tháng nhóm di căn từ 4-9 hạch là 49,6 ± 2,1 độc tính này. tháng, với p < 0,05; Thụ thể nội tiết ER, PR (+) có tiên lượng tốt hơn so với âm tính, sống còn không V. KẾT LUẬN bệnh trung bình nhóm ER và/hoặc PR (+) là 67,5 1. Kết quả phác đồ hóa trị bổ trợ 4AC + 4T ± 1,4 tháng, trái lại ở nhóm ER PR(-) là 48,9 ± 2,6 Tỉ lệ sống còn toàn bộ tích lũy là 83,6%. Tỉ lệ tháng, p < 0,05. Sống còn toàn bộ trung bình nhóm sống còn không bệnh tích lũy là 75,6%. Thời gian ER và/PR (+) là 63,8 ± 2,4 tháng, nhóm ER PR (-) sống còn không bệnh và sống còn toàn bộ giảm dần là 59,0 ± 2,0 tháng, với p < 0,05. Trong nghiên cứu theo sự tăng lên của kích thước u, hạch di căn càng phân tích gộp B-31/N9831 (2011) các tác giả cho nhiều thì sống còn càng giảm, ER và/PR (+) có tiên thấy mối liên quan về sống thêm không bệnh với lượng tốt hơn ER và/PR (-), giai đoạn II tốt hơn giai một số yếu tố như kích thước u, tình trạng di căn đoạn IIIA. hạch nách, độ mô học [8]. 2. Một số tác dụng không mong muốn của 4.3. Một số tác dụng không mong muốn của phác đồ 4AC + 4T phác đồ Tỉ lệ hạ bạch cầu là 64,1%, hạ độ 3,4 là 10,1%. 4.3.1. Độc tính trên hệ tạo huyết Tỉ lệ hạ bạch cầu hạt là 61,5%, hạ độ 3,4 là 7,6%. Tất cả các bệnh nhân đều hoàn thành 8 chu kỳ Tỉ lệ hạ huyết sắc tố là 51,3%, hạ độ 3,4 là 7,6%. hóa chất, không bệnh nhân nào phải ngừng điều trị Tỉ lệ hạ tiểu cầu là 17,9%, không có hạ độ 3,4. Tỉ lệ do độc tính không hồi phục. Tất cả các bệnh nhân tăng men gan là 43,6%, nhưng chỉ có tăng độ 1,2. đều được điều trị đủ liều. Trong nghiên cứu của Tăng Creatinin máu chỉ gặp độ 1 với tỉ lệ 5,1%. Nôn chúng tôi, khi phân tích trên tổng số 39 bệnh nhân. và buồn nôn chiếm 87%, viêm miệng 30,8%, tiêu Độc tính hạ bạch cầu độ 3/4 là 10,1%, hạ bạch cầu chảy là 38,4%, đau cơ 87%, rối loạn thần kinh ngoại hạt độ 3/4 là 7,6%, tỷ lệ này thấp hơn so với tác giả N.T. Sang khi sử dụng 3 thuốc cùng lúc (tỷ lệ hạ vi 74,4%, phù ngoại vi 38,5%. Phác đồ 4AC + 4T bạch cầu độ 3/4 là 32,7%, hạ bạch cầu hạt độ 3/4 mang lại hiệu quả cao trong điều trị ung thư vú bổ là 34,4%) [5], tỷ lệ hạ huyết sắc tố độ 3/4 là 7,6%, trợ có hạch nách dương tính và độc tính ở mức độ không có hạ tiểu cầu độ 3/4. Hiện tại với sự phát chấp nhận được. Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 65/2020 41
Đánh giá kết quả hóa trị Bệnh bổ trợviện phácTrung đồ 4AC ương + 4Huế T... TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Globocan (2018), Breast Cancer - Estimated đoạn II,III hạch nách dương tính tại Bệnh viện Incidence, mortality and prevalence Worldwide K”, Luận án tiến sĩ, Trường đại học Y Hà Nội. 2018. 6. U.S Department of Health and Human Service 2. D’Orsi CJ, Sickles EA, Mendelson EB, Morris (2010). Common Terminology Criteria for EA, et al (2013). American College of Radiology Adverse Events (CTCAE) version 4.0. . BI-RADS, 5th ed, (Eds), American Colege of accessed 14 June 2019. Radiology, Reston, VA, 5: 758-61. 7. Phùng Thị Huyền (2016), “Đánh giá kết quả hóa 3. Nguyễn Diệu Linh (2013). “Nghiên cứu điều trị trị bổ trợ kết hợp Tratuzumab trên bệnh nhân ung ung thư vú giai đoạn II, IIIA bằng phác đồ hóa thư vú giai đoạn II, III ”, Luận án tiến sĩ, Trường chất bổ trợ TAC và AC tại bệnh viện K”, Luận án đại học Y Hà Nội. tiến sỹ y học. Trường Đại Học Y Hà Nội: 87-89. 8. Perez E.A, Romond E.H, Suman V.J et al (2011). 4. Đỗ Thị Kim Anh (2008), “Đánh giá kết quả điều Four-year follow-up of trastuzumab plus adjuvant trị hóa chất bổ trợ phác đồ 4 AC - 4 paclitaxel trên chemotherapy for operable human epidermal bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II, III tại bệnh viên growth factor receptor 2-positive breast cancer: K” Luận văn thạc sĩ, Trường đại học Y Hà Nội. joint analysis of data from NCCTG N9831 and 5. Nguyễn Thị Sang (2016), “Đánh giá kết quả hóa NSABP B-31. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin trị bổ trợ phác đồ TAC trong bệnh ung thư vú giai Oncol, 29(25): 3366-3373. 42 Tạp Chí Y Học Lâm Sàng - Số 65/2020