HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 BƯỚC ĐẦU ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ & TÍNH AN TOÀN CỦA THUỐC ỨC CHẾ CDK4/6 TRÊN BỆNH NHÂN UNG THƯ VÚ DI CĂN HR+ HER2- TẠI BỆNH VIỆN UNG BƯỚU TP. HCM Phan Thị Hồng Đức1, Nguyễn Hoàng Quý2, Lương Hoàng Tiên3 TÓM TẮT 39 ET là một phác đồ hiệu quả cho ung thư vú tiến Để đánh giá hiệu quả và độc tính của xa HR+/HER2-, và AEs có thể quản lý được. Palbociclib hoặc Ribociclib kết hợp với liệu pháp Từ khóa: ung thư vú tiến xa, liệu pháp nội nội tiết (ET) trong ung thư vú tiến xa (ABC), tiết, HER2-, HR+, Palbociclib, Ribociclib. chúng tôi tiến hành nghiên cứu hồi cứu gồm các bệnh nhân ung thư vú tiến xa có thụ thể nội tiết SUMMARY (+) (HR+) và HER2- nhận Palbociclib hoặc NITIAL EVALUATION OF THE Ribociclib kết hợp với ET trong điều trị bước EFFICACY AND SAFETY OF CDK4/6 một đến bốn tại Khoa Nội tuyến vú – tiêu hóa – INHIBITORS IN PATIENTS WITH gan – niệu Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM từ METASTATIC BREAST CANCER 3/2021 - 5/2022. Có 45 bệnh nhân tham gia HR+HER2- AT HCM CITY nghiên cứu này. Tuổi trung vị 50 tuổi (25 – 74 ONCOLOGY HOSPITAL tuổi). Trong số các bệnh nhân này, 64,4% (29 ca) To explore the efficacy and safety of bệnh nhân nhận Palbociclib kết hợp với ET, Palbociclib or Ribociclib combined with 35,6% (16 ca) nhận Ribociclib kết hợp điều trị endocrine therapy (ET) in advanced breast cancer nội tiết. Có 11 ca (24,4%) đáp ứng một phần, 19 (ABC). We conducted a retrospective study ca (42,2%) bệnh ổn định. Các biến cố ngoại ý involving patients with hormone receptor- positive (HR+) and human epidermal growth (AEs) thường gặp nhất là giảm bạch cầu và giảm factor receptor 2-negative (HER2-) ABC who bạch cầu hạt. Có 82,6% giảm bạch cầu hạt. 4,3,% received Palbociclib or Ribociclib combined with giảm hồng cầu grad 2/3 và 2,2% giảm tiểu cầu ET in the first - to fourth-line at HCMC grad ½. Palbociclib hoặc Ribociclib kết hợp với Oncology Hospital between March 2021 and May 2022. A total of 45 patients were included 1. Trưởng khoa Nội tuyến vú, tiêu hóa, gan, niệu in this study. The median age of the patients at – Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM; Phó Trưởng Palbociclib or Ribociclib initiation was 50 years (range 25 - 74 years). Among these patients, 29 Bộ môn Ung Bướu ĐHYK Phạm Ngọc Thạch patients (64,4%) received Palbociclib combined 2. Phó Trưởng khoa Nội tuyến vú, tiêu hóa, gan, with ET. 11 patients (24,4%) had partial response niệu – Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM (PR); 19 patients (42,2%) had stable disease 3Khoa Nội tuyến vú, tiêu hóa, gan, niệu – Bệnh (SD). The most common and serious adverse viện Ung Bướu TP. HCM events (AEs) were leukopenia and neutropenia. Chịu trách nhiệm chính: Phan Thị Hồng Đức Có 82,6% neutropenia. 4,3,% had grad 2/3 Email: phanthihongduc@yahoo.com.vn anemia and 2,2% had grade ½ thrombocytopenia. Ngày nhận bài: 20/9/2022 37,8% underwent Palbociclib or Ribociclib dose Ngày phản biện: 30/9/2022 reduction due to AEs. Palbociclib or Ribociclib Ngày chấp nhận đăng: 25/10/2022 combined with ET is an effective therapeutic 302
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 regimen for HR+/HER2- ABC, particularly in – 0.72; p< 0.001[8]. Nghiên cứu PALOMA-3 the first-line, and AEs were manageable. (nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi, phase III), ở Keywords: advanced breast cancer, bệnh nhân tiến triển hoặc thất bại sau điều trị endocrine therapy, HER2-negative, hormone trước đó với ET, mOS sau điều trị với receptor-positive, Palbociclib, Ribociclib. Palbociclib - fulvestrant so với placebo - fulvestrant là 34.9 tháng và 28.0 tháng, tương I. MỞ ĐẦU ứng (HR cho tử vong =0.81, 95% CI 0.64 – Ung thư vú ở phụ nữ ngày nay là ung thư 1.03; p = 0.09; khác biệt tuyệt đối = 6.9 có xuất độ toàn cầu hàng đầu năm 2020 với tháng)[9]. Trong nghiên cứu MONALESSA- ước lượng 2.3 triệu ca mới, đại diện cho 2 (nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đôi phase III), 11.7% trong tất cả các ca ung thư, theo thống ở bệnh nhân chưa điều trị trước đó cho kê toàn cầu. Mặc dù phần lớn các bệnh nhân HR+/HER2- ABC, mPFS sau điều trị với được chẩn đoán ung thư vú ở giai đoạn sớm, Ribociclib - letrozole so với placebo- khoảng 20% có thể tái phát và phát triển di letrozole là 25.3 tháng và 16.0 tháng, tương căn[4]. Trong số các bệnh nhân với (ABC), ứng (HR = 0.568, 95% CI 0.457 – 0.704; p = phần lớn các phân nhóm phân tử dựa trên 9.63 × 10 - 8)[10]. Trong nghiên cứu hóa mô miễn dịch (HR+) và (HER2-) khoảng MONARCH-3 (nghiên cứu ngẫu nhiên, mù 60 – 70%[5]. Với hầu hết các bệnh nhân đôi, phase III), ở bệnh nhân chưa điều trị HR+/HER2- ABC, liệu pháp nội tiết (ET) là toàn thân trước đó cho HR+/HER2- ABC, nền tảng điều trị. Mặc dù phát triển kháng mPFS sau điều trị với abemaciclib - nội tiết là một thử thách lớn, tiên lượng lâm nonsteroidal aromatase inhibitor (AI) so với sàng được cải thiện đáng kể với các mô thức placebo - nonsteroidal AI là 28.2 và 14.8 điều trị mới và hiệu quả. Trong số đó, ức chế tháng, tương ứng (HR = 0.54, 95% CI 0.418– cyclin-dependent kinase 4/6 (CDK4/6) có 0.698; p = 0.000002)[11]. Dựa trên các kết thấy hiệu quả đáng kể với các biến cố ngoại quả này, trong năm 2015, Palbociclib kết hợp ý có thể quản lý được khi kết hợp với liệu với letrozole được phê duyệt trong điều trị pháp nội tiết[6]. Các ức chế CDK4/6 chẹn bước một trong HR+/HER2- ABC theo việc tổng hợp DNA và tăng sinh tế bào bằng FDA, và trong năm 2016, chỉ định này sau cách ảnh hưởng với con đường cyclin D- đó mở rộng đến bao gồm phác đồ kết hợp CDK4/6- retinoblastoma trong khi tránh các gồm fulvestrant - Palbociclib sau khi thất bại độc tính tế bào nặng liên quan với ức chế với ET[12]; sau đó với Ribociclib và pan-CDK[7]. Các ức chế CDK4/6 hiện tại abemaciclib được phê duyệt năm 2017 trong được FDA phê duyệt gồm Palbociclib, điều trị HR+/HER2- ABC[13,14]. Đáng chú Ribociclib, và Abemaciclib. Bằng chứng từ ý là, các dữ liệu hiệu quả về của nghiên cứu nghiên cứu PALOMA-2 (nghiên cứu ngẫu PALOMA-2 và PALOMA-3 không có sự nhiên , mù đôi, phase III) cho thấy bệnh nhân khác biệt có ý nghĩa ở bệnh nhân châu Á (n = chưa điều trị toàn thân trước đó cho 95 và 105, tương ứng) và bệnh nhân không HR+/HER2- ABC, mPFS sau điều trị với phải châu Á (n = 571 và 416, tương Palbociclib - Letrozole so với placebo- ứng)[15,16]. Tuy vậy, rất ít thông tin có sẵn letrozole là 24.8 tháng và 14.5 tháng, tương liên quan đến tính an toàn và hiệu quả của ứng [hazard ratio (HR) = 0.58, 95% CI 0.46 Palbociclib và Ribociclib kết hợp với ET 303
HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 trong thiết lập thế giới thực, đặc biệt trong số bệnh nhân nào có AEs grade 1 hoặc 2 sẽ sử các bệnh nhân Việt Nam. dụng cùng mức liều ở chu kỳ kế tiếp và theo dõi cẩn thận AEs. Điều trị sẽ tạm thời hoãn II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU lại với các bệnh nhân có AEs grade 3 hoặc 4: 2.1. Đối tượng nghiên cứu nếu AEs giảm xuống ≤ grade 2 trong vòng 1 Bệnh nhân nữ HR+/HER2- ABC bắt đầu tuần, chu kỳ kế tiếp sẽ bắt đầu lại cùng liều; bằng Palbociclib hoặc Ribociclib kết hợp với ngược lại, liều Palbociclib nên giảm xuống ET (AI hoặc Fulvestrant) từ 3/ 2021 -5/ 2022 (đến 100mg, sau đó 75mg). Chọn lựa ET tại Bệnh viện Ung Bướu TP. HCM. theo chọn lựa của Bác sĩ, bằng AI hoặc HR+ được xác định là tình trạng thụ thể fulvestrant. Bệnh nhân tiền hoặc quanh mãn estrogen và/ hoặc progesterone dương tính kinh cần được ức chế chức năng buồng trứng xác định bằng hóa mô miễn dịch[17]. Tình bằng phẫu thuật cắt 2 phần phụ hoặc với trạng HER2 được xác định bằng hóa mô goserelin mỗi 28 ngày bắt đầu ít nhất 4 tuần miễn dịch hoặc FISH[18]. Các đặc điểm của trước khi bắt đầu Palbociclib kết hợp với ET bệnh nhân được xem lại từ hệ thống bệnh án và sau đó trong suốt thời gian điều trị. điện tử và bệnh án giấy. Độ nhạy với ET Palbociclib hoặc Ribociclib kết hợp với ET được xác định bằng: Lợi ích lâm sàng (đáp liên tục đến khi bệnh tiến triển hoặc AEs ứng hoàn toàn (CR), đáp ứng một phần (PR), không dung nạp được. bệnh ổn định (SD) ổn định ≥24 tuần) từ ít 2.3. Đánh giá hiệu quả và độc tính nhất một phác đồ ET trước đó trong thiết lập Bệnh nhân được hình ảnh ban đầu sang bệnh di căn, hoặc ghi nhận ít nhất 24 tháng thương nguyên phát và di căn (CT, MRI, ET hỗ trợ trước khi tái phát, trước đó, nếu hoặc cả hai) trước khi bắt đầu Palbociclib không được xác định như kháng nội tiết. hoặc Ribociclib kết hợp với ET, và lập lại Bệnh nhân được xác định là hậu mãn kinh mỗi 2 – 3 tháng đến khi bệnh tiến triển. Đáp nếu ít nhất là 60 tuổi, đã cắt buồng trứng 2 ứng bướu đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST bên, hoặc trẻ hơn 60 tuổi và đã ngừng kinh ít Response Evaluation Criteria in Solid nhất 12 tháng liên tiếp mà không có nguyên Tumors (version 1.1)[19]. Hiệu quả được nhân thay đổi bệnh học hoặc sinh lý học và đánh giá bằng sống còn không bệnh tiến triển có nồng độ huyết thanh estradiol và follicle- (PFS, xác định bằng thời gian từ khi bắt đầu stimulating hormone trong giới hạn hậu mãn điều trị đến khi xuất hiện tiến triển lần đầu kinh. hoặc tử vong), tỉ lệ đáp ứng khách quan 2.2. Quy trình điều trị (ORR, xác định bằng tỉ lệ CR and PR), và tỉ Bệnh nhân được uống Palbociclib mỗi lệ kiểm soát bệnh (DCR, xác định bằng tỉ lệ ngày một lần (QD) với thức ăn, bắt đầu ở CR, PR và SD). Các định nghĩa như sau: CR, liều 125mg hoặc 100mg hoặc 75mg tùy mất hoàn toàn các sang thương đích; PR, thuộc vào tình trạng chung của bệnh nhân, 21 ≥30% giảm tổng đường kính các sang ngày liên tiếp sau đó ngưng 7 ngày (chu kỳ thương ban đầu; bệnh tiến triển (PD), ≥20% 28 ngày). Nếu điều trị bằng Ribociclib, bắt tăng tổng đường kính các sang thương ban đầu bằng liều 600mg hoặc 400mg hoặc đầu hoặc xuất hiện các sang thương mới; và 200mg tùy thuộc vào tình trạng chung của SD, không đạt được tiêu chuẩn của PR hoặc bệnh nhân. Trong suốt thời gian điều trị, PD. AEs được phân grad và ghi nhận liên tục 304
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 trong quá trình điều trị, theo National Cancer Từ 3/20121 - 5/2022, tổng 45 bệnh nhân Institute Common Terminology Criteria for điều trị với Palbociclib hoặc Ribociclib kết Adverse Events, version 5.0. hợp ET (AI hoặc fulvestrant) tại Khoa Nội 2.4. Phân tích thống kê tuyến vú – tiêu hóa – gan – niệu Bệnh viện Tất cả các dữ liệu phân tích sử dụng phần Ung Bướu TP. HCM được đưa vào nghiên mềm SPSS 17.0. The chi-square test được sử cứu. Tuổi trung vị vào thời điểm tuyển vào dụng để so sánh sự phân phối AEs và ORRs nghiên cứu 50 tuổi (khoảng 25 – 74 tuổi). giữa các nhóm liều ban đầu. P < 0.05 được Trong số 45 bệnh nhân này, 26 (57,8%) hậu xem có ý nghĩa thống kê. mãn kinh, 19 (42,2%) tiền mãn kinh. 13 (28,9%) bệnh giai đoạn IV de-novo (hiện III. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU diện bệnh di căn thời điểm đầu tiên, cân nhắc 3.1. Đặc điểm lâm sàng và bệnh học là nhạy với nội tiết (Bảng 1). của bệnh nhân Bảng 1. Phân tích các đặc điểm lâm sàng Đặc điểm n % Tuổi Trung vị (khoảng) 50 tuổi (khoảng 25 – 74 tuổi) Tình trạng kinh nguyệt Hậu mãn kinh 26 57,8% Tiền mãn kinh 19 42,2% ECOG PS 0 35 77,8% 1 5 11,1% 2 5 11,1% Bệnh đi kèm Viêm gan siêu vi B 2 4,4% Cao huyết áp 6 13,3% Đái tháo đường 1 2,2% Gđ bệnh thời điểm chẩn đoán I 0 0% II 8 17,8% III 11 24,4% IV (de novo) 13 28,9% Không rõ 2 4,4% 57,8% bệnh nhân hậu mãn kinh. Đa số các trường hợp (77,8%) ECOG 0. Các bệnh đi kèm gặp trong loạt nghiên cứu gồm: viêm gan siêu vi B (4,4%), cao huyết áp (13,3%), đái tháo đường (2,2%). Bảng 2. Phân tích các đặc điểm bệnh học Đặc điểm n % Loại giải phẫu bệnh Carcinom vú xâm nhiễm NST 41 91,1% Carcinom vú xâm nhiễm dạng ống 3 6,7% 305
HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 Carcinom vú xâm nhiễm dạng nhầy 1 2,2% Grad mô học 1 4 8,9% 2 32 71,1% 3 9 2,2% Phân nhóm sinh học Luminal A 10 22,2% Luminal Her2- 32 71,1% Luminal Her2+ (chuyển dạng Her2- sau 3 6,7% khi sinh thiết lại khi tái phát/di căn) 91,1% là carcinôm vú xâm nhiễm NST, 71,1% grad 2. Có 6,7% thể bệnh luminal Her2+, chuyển dạng thành Her2- sau khi sinh thiết lại sang thương tái phát di căn. Biểu đồ 1. Điều trị giai đoạn sớm Các trường hợp giai đoạn sớm đã được điều trị tiêu chuẩn với phẫu thuật, hóa trị và xạ tri, nội tiết trước đó. DFS hỗ trợ: Trung bình: 44,76 tháng (15 - 140 tháng). Biểu đồ 2. Thời gian sống còn không bệnh trước điều trị CDK 4/6i 306
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 Có 46,7% bệnh nhân giai đoạn IV ngay từ đầu (de novo). Trong số các trường hợp tái phát di căn, có 28,9% có DFS ≥ 24 tháng. Bảng 3. Đặc điểm tái phát – di căn Đặc điểm n % Vị trí tái phát – di căn Tái phát tại chỗ 5 11,1% Phổi 18 40% Gan 12 26,7% Não 0 0% Xương 31 68,9% Hạch 18 40% Điều trị giai đoạn tái phát – di căn Phẫu thuật 2 4,4% Xạ trị 2 4,4% Hóa trị 6 13,3% Vị trí tái phát di căn gồm: Tái phát tại chỗ (11,1%), phổi (40%), gan (26,7%), xương (68,9%), hạch (40%). Không có trường hợp nào di căn não trong loạt ca này. 3.2. Điều trị Bảng 4. Số bệnh nhân không điều trị CDK 4/6i từ bước 1 trong giai đoạn tái phát – di căn Đặc điểm n = 15 % Hóa trị trước đó 6/45 13,3% Nội tiết Tamoxifen/AIs/Fulvestrant 9/45 20% Có 13,3% được hóa trị trước đó và 20% được điều trị nội tiết trước đó. Biểu đồ 3. Các loại thuốc ức chế CDK 4/6 Bảng 5. Điều trị CDK 4/6i Điều trị nội tiết giai đoạn tái phát/ di căn N = 45 % Bước 1 CDK 4/6i + Letrozol 30 66,7% 307
HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 CDK 4/6i + Fulvestrant 7 15,6% Fulvestrant 3 6,7% AIs 5 11,1% Tổng : 45 Bước 2 CDK 4/6i + Letrozol 5 13,3% CDK 4/6i + Fulvestrant 4 20% Tổng: 9 Thuốc ức chế CDK 4/6 trong nghiên cứu này có các ca kết hợp với letrozol hoặc fulvestrant. 3.3. Hiệu quả 3.3.1. Tỉ lệ đáp ứng bướu Bảng 6. Đánh giá đáp ứng Đánh giá đáp ứng N = 45 N (%) PD/ tử vong 11 24,4% PD 8 Tử vong 3 Đáp ứng một phần (PR) 11 24,4% Bệnh ổn định (NC) 19 42,2% Có 24,4% bệnh đáp ứng một phần, và 42,2% bệnh ổn định. 3.3.2. Hồ sơ an toàn Bảng 7. Tác dụng phụ của điều trị CDK 4/6i + ET Tác dụng phụ n % Giảm bạch cầu hạt 38 82,6% Grad 2 21 Grad 3 17 Giảm hồng cầu grad 2/3 2 4,3% Giảm tiểu cầu grad 1/2 1 2,2% QTc kéo dài 0 0 Tăng men gan grad 1/2 5 10,9% Tiêu chảy 0 0 Các tác dụng phụ chủ yếu là giảm bạch cầu hạt (82,6%), trong đó 21 ca giảm bạch cầu hạt grad 2 và 17 ca giảm bạch cầu hạt grad 3. Chỉ có 4,3% giảm hồng cầu grad 2/3, 1 trường hợp (2,2%) giảm tiểu cầu grad 1/2. Tăng men gan có trong 10,9% các trường hợp. Bảng 8. Giảm liều do độc tính Giảm liều điều trị N = 45 % Giảm 1 mức liều 12 26,7% Giảm 2 mức liều 0 0% Không giảm liều 33 73,3% 308
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 Biểu đồ 4: Trì hoãn liều CDK 4/6i Có 37,8% phải trì hoãn liều thuốc ức chế CDK 4/6 do độc tính. 3.3.2. Đánh giá hiệu quả CDK 4/6i theo một số yếu tố Bảng 9. Đánh giá đáp ứng theo một số yếu tố Đặc điểm PR SD PD Tử vong Tổng p Tuổi 10 < 65 tuổi 17 (43,6%) 10 (25,6%) 2 (5,1%) 100% 0,693 (25,6%) ≥ 65 tuổi 2(33,3%) 2 (33,3%) 1 (16,7%) 100% 1 (16,7%) Tình trạng kinh nguyệt 5 (26,3%) 8 (42,1%) 4 (21,1%) 2 (10,5%) 19 (100%) 0,760 Hậu mãn kinh 6 (23,1%) 11 (42,3%) 8 (30,8%) 1 (3,8%) 26 (100%) Tiền mãn kinh Phân nhóm Luminal A Luminal B 4(40%) 5(50%) 1(10%) 0(0%) 10(100%) Her2- 0,530 7(21,9%) 12(37,5%) 10(31,3%) 3(9,4%) 32(100%) Luminal B 0(0%) 2(66,7%) 1(33,3%) 0(0%) 3(100%) Her2+ (chuyển nhóm Her2-) Grad mô học 1 1 (25%) 1 (25%) 2 (50%) 0 (0%) 4 (100%) 2 9 (28,1%) 15 (46,9%) 7 (21,9%) 1 (3,1%) 32 (100%) 3 1 (11,1%) 3 (33,3%) 3 (33,3%) 2 (22,2%) 9 (100%) Gđ bệnh thời điểm chẩn đoán 1(12,5%) 3(37,5%) 4(50%) 0(0%) 8(100%) IIA 2(18,2%) 4(36,4%) 4(36,4%) 1(9,1%) 11(100%) IIB 1(20%) 3(60%) 1(20%) 0(0%) 5 (100%) 0,265 IIIA 3(50%) 1(16,7%) 0(0%) 2(33,3%) 6(100%) IIIB 4(30,8%) 7(53,8%) 2(15,4%) 0(0%) 13(100%) IV (de novo) 0(0%) 1(50%) 1(50%) 0(0%) 2(100%) Không rõ 309
HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 DFS < 24 tháng 2 (18,2%) 4 (36,4%) 3 (27,3%) 2 (18,2%) 11 (100%) 0,271 ≥ 24 tháng 3 (23,1%) 2 (30,8%) 6 (46,2%) 0 (0%) 13 (100%) De novo 6 (28,6%) 11 (52,4%) 3 (14,3%) 1 (4,8%) 21 (100%) Vị trí di căn Gan 0 (0%) 1 (50%) 1 (50%) 0 (0%) 2 (100%) Phổi 2 (50)%) 1 (25%) 1 (25%) 0 (0%) 4 (100%) 0,551 Xương 2 (28,6%) 5 (71,4%) 0 (0%) 0 (0%) 7 (100%) Chưa di căn 7 (21,9%) 12 (37,5%) 10 (31,3%) 3 (9,4%) 32 (100%) Bước điều trị 1 8 (25%) 17 (53,1%) 7 (21,9%) 0 (0%) 32 (100%) 2 3 (33,3%) 2 (22,2%) 2 (22,2%) 2 (22,2%) 9 (100%) 0,041 3 0 (0%) 0 (0%) 2 (66,7%) 1 (33,3) 3 (100%) 4 0 (0%) 0 (0%) 1 (100%) 0 (0%) 1 (100%) Loại nội tiết AIs 7 (20,6%) 17 (50%) 8 (23,5%) 2 (5,9%) 34 (100%) 0,323 Fulvestrant 4 (36,4%) 2 (18,2%) 4 (36,4%) 1 (9,1%) 11 (100%) Giảm liều 1 mức liều 4 (33,3%) 5 (41,7%) 3 (25%) 0 (0%) 12 (100%) 0,651 Không giảm 7 (21,2%) 14 (42,4%) 9 (27,3%) 3 (9,1%) 33 (100%) Bảng 10. Đánh giá đáp ứng theo vị trí di căn PR SD PD Tổng (%) p N (%) N (%) N(%) Vị trí di căn Chỉ xương 4 (28,6%) 7 (50%) 3 (21,4%) 14 (100%) 0,523 Ngoài xương 7 (22,6)%) 12 (38,7%) 12 (38,7%) 31 (100%) Xương & tạng Có 5 (25%) 8 (40%) 7 (35%) 20 (100%) 0,962 Không 6 (24%) 11 (44%) 8 (32%) 25 (100%) IV. BÀN LUẬN thực, đặc biệt tại Việt Nam. Trong nghiên Quản lý ung thư vú tiến xa HR+ có các cứu hồi cứu kết hợp Palbociclib hoặc tiến bộ lớn trong những năm gần đây, với ức Ribociclib với liệu pháp nội tiết, chúng tôi chế CDK4/6 kết hợp với điều trị nội tiết phân tích 45 bệnh nhân ung thư vú tiến xa chứng minh hiệu quả có ý nghĩa trong các HR+/HER2- và thấy rằng lợi ích đồng nhất thử nghiệm lâm sàng lớn[8,9,20,21]. Các đạt được ở 45 bệnh nhân nhận Palbociclib điều trị này trở thành điều trị tiêu chuẩn cho hoặc Ribociclib đa số với liều đầu tiêu chuẩn bệnh nhân ung thư vú tiến xa HR+/HER2- trong thiết lập bước một. [22]. Tuy nhiên, ít thông tin có sẵn liên quan Mặc dù chúng tôi không thu thập dữ liệu tính an toàn và hiệu quả của Palbociclib kết về OS, kết quả này chứng minh lợi ích lâm hợp điều trị nội tiết trong thiết lập thế giới sàng của các thuốc ức chế CDK4/6 khi thêm 310
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 vào các bước điều trị trễ hơn. Các kết quả với bệnh nhân phát triển kháng nội tiết (20.2 của chúng tôi đồng nhất với các dữ liệu từ tháng so với 26.2 tháng); và bệnh nhân với một nghiên cứu thế giới thực tại Hoa Kỳ cho DFS >24 tháng đạt được mOS dài hơn ở thấy mPFS 4.0 tháng với Palbociclib khi điều bệnh nhân có DFS ≤ 24 tháng (39.3 tháng so trị bước ba và các bước sau đó[24]. Dữ liệu với 19.9 tháng) ở nhóm Palbociclib kết hợp của chúng tôi do đó xác nhận bệnh nhân Việt fulvestrant[9]. Các kết quả của chúng tôi gợi Nam sẽ đạt được lợi ích có ý nghĩa. Nhiều ý những bệnh nhân nhạy nội tiết có thể có lợi bệnh nhân với ung thư vú tiến xa ích từ Palbociclib kết hợp liệu pháp nội tiết. HR+/HER2- có hiện diện di căn tạng, và tiên Thêm ức chế CDK4/6 vào liệu pháp nội lượng của học thường xấu hơn những bệnh tiết có thể cải thiện các kết quả lâm sàng nhân di căn không phải tạng[25]. Như chúng nhưng cũng tăng tần xuất các AE[27]. Trong ta đã biết, trong nghiên cứu PALOMA-2, nghiên cứu của chúng tôi, Các tác dụng phụ mPFS của bệnh nhân có di căn tạng nhận chủ yếu là giảm bạch cầu hạt (82,6%), trong Palbociclib kết hợp letrozole là 19.3 tháng, đó 21 ca giảm bạch cầu hạt grad 2 và 17 ca và trong nghiên cứu PALOMA-3, mPFS của giảm bạch cầu hạt grad 3. Chỉ có 4,3% giảm bệnh nhân có di căn tạng nhận Palbociclib hồng cầu grad 2/3, 1 trường hợp (2,2%) giảm kết hợp với fulvestrant là 9.2 tháng[26]. tiểu cầu grad 1/2. Tăng men gan có trong Trong nghiên cứu của chúng tôi cho thấy 10,9% các trường hợp. Tần xuất các SAEs không có sự khác biệt có ý nghĩa về đáp ứng (grade 3 – 4) trong nghiên cứu của chúng tôi với bệnh nhân có di căn tạng và không di căn thấp hơn quan sát được ở quần thể châu Á tạng trong quần thể chung và trong các nhóm trong nghiên cứu PALOMA-2 và PALOMA- bước một đến ba. Các kết quả của chúng tôi 3[16,28]. Tương tự, tần xuất các AEs ngoài các nhận lợi ích lâm sàng của Palbociclib kết huyết học (chủ yếu mệt mỏi, rụng tóc và hợp với điều trị nội tiết bất kể vị trí di căn ở viêm niêm mạc) chưa quan sát được trong bệnh nhân châu Á. Trong nghiên cứu của nghiên cứu của chúng tôi. chúng tôi, không có sự khác biệt có ý nghĩa Nhìn chung, các kết quả từ nghiên cứu về đáp ứng giữa các bệnh nhân nhạy nội tiết của chúng tôi làm rõ rằng Palbociclib và và kháng nội tiết trong quần thể chung và Ribociclib dung nạp tương đối tốt trong quần trong nhóm bước một. Trong khi đó, mặc dù thể bệnh nhân tại Bệnh viện Ung Bướu TP. nghiên cứu chúng tôi chưa thấy có sự khác HCM. Quản lý các bệnh nhân trong thế giới biệt có ý nghĩa về đáp ứng giữa các bệnh thực thì phức tạp vì các bệnh đi kèm và các nhân có DFS < 24 tháng và với DFS ≥24 vấn đề tuân thủ là cần thiết trong biến đổi tháng trong quần thể chung và trong nhóm điều trị. Điều này khác biệt với thiết lập theo điều trị bước một. Các kết quả quan sát từ thế dõi nghiêm ngặt từ một thử nghiệm lâm sàng giới thực này đồng nhất với các dữ liệu từ tiền cứu, nhấn mạnh nhu cầu đạt được thông nghiên cứu PALOMA-3, báo cáo các bệnh tin chính xác về hiệu quả và các AEs cấp và nhân với độ nhạy được chứng minh với liệu mạn tính của thuốc sử dụng trong thực hành pháp nội tiết trước đó cho thấy ưu thế tuyệt lâm sàng thường quy. Tầm quan trọng của đối về mOS đạt được sau điều trị với nghiên cứu của chúng tôi dựa trên các dữ Palbociclib so với placebo (39.7 tháng so với liệu cả về hiệu quả và tính an toàn từ một 29.7 tháng), nhưng không có lợi ích quan sát nhóm lớn các bệnh nhân Việt Nam ung thư 311
HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 vú tiến xa HR+/HER2- điều trị với kiểm soát được, bao gồm nhồi máu cơ tim, Palbociclib hoặc Ribociclib kết hợp với liệu suy tim sung huyết, đau thắt ngực không ổn pháp nội tiết. Hơn nữa, phân tích tập hợp con định và chậm nhịp tim). Các bệnh đi kèm xác định các tác động của điều trị trong các khác do bệnh nhân báo cáo gồm đái tháo tình huống lâm sàng khác biệt. Tuy nhiên, có đường (16 bệnh nhân, 4,4%), tăng một số hạn chế trong nghiên cứu của chúng cholesterol máu (26 bệnh nhân, 7,1%) và tôi như cỡ mẫu nhỏ, thời gian theo dõi ngắn, trầm cảm (10 bệnh nhân, 2,7%). Hồ sơ độc và không phân ngẫu nhiên, do đó, các kết tính ở bệnh nhân lớn tuổi tương tự với bệnh luận từ nghiên cứu này nên được đánh giá lại nhân < 75 tuổi. Đặc biệt, không quan sát thấy trong tương lai với cỡ mẫu lớn hơn và thời bất kỳ các SAE tim mạch nào trong nghiên gian theo dõi dài hơn. Trong khi đó, một số cứu này với các bệnh tim mạch đi kèm các mối quan tâm đáng chú ý hãy còn chưa (4,7%). được xác định, bao gồm, tác động của Palbociclib hoặc Ribociclib lên sống còn V. KẾT LUẬN toàn bộ và các chọn lựa điều trị sau đó khi Palbociclib hoặc Ribociclib kết hợp với bệnh tiến triển. Để xác định vấn đề này, liệu pháp nội tiết là phác đồ điều trị hiệu quả chúng tôi đang mở rộng cỡ mẫu và tiếp tục cho bệnh nhân ung thư vú tiến xa theo dõi các ca đã nghiên cứu. HR+/HER2-, đặc biệt trong thiết lập bước Dữ liệu trên bệnh nhân lớn tuổi (≥ 65 một, và các AEs có thể quản lý được. tuổi) của tác giả Torregrosa-Maicas và cộng sự, PFS ở nhóm bệnh nhân lớn tuổi không TÀI LIỆU THAM KHẢO giảm, thậm chí còn cao hơn (PFS 22 tháng/ 1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne nhóm < 65 tuổi sử dụng Palbociclib + M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Letrozol; so với 27,5 tháng/ nhóm ≥ 65 tuổi; Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN 10,9 tháng/ nhóm < 65 tuổi sử dụng estimates of incidence and mortality Fulvestrant + Palbociclib; so với 16,1 tháng/ worldwide for 36 cancers in 185 countries. nhóm ≥ 65 tuổi)[29]. CA Cancer J Clin 2021; 71:209–249. Liều khởi đầu Palbociclib: Nghiên cứu 2. Zheng RS, Sun KX, Zhang SW, Zeng HM, RWD PalomAGE của tác giả Caillet P. và Zou XN, Chen R, et al. Report of cancer cộng sự báo cáo tại ASCO 2021 trên bệnh epidemiology in China, 2015. Chin J Oncol nhân nữ ung thư vú HR+ Her2- ≥ 70 tuổi 2019; 41:19–28. 76% bệnh nhân nhận liều đầy đủ (125mg) 3. Chen W, Sun K, Zheng R, Zeng H, Zhang Palbociclib tại thời điểm bắt đầu; 18,5% liều S, Xia C, et al. Cancer incidence and 100mg và 5,5% liều 75mg. Trong khi bệnh mortality in China, 2014. Chin J Cancer Res nhân lớn tuổi và yếu hơn (dựa vào ECOG, 2018; 30:1–12. G8 hoặc Charlson scores) thường bắt đầu với 4. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, liều thấp hơn, đa số bắt đầu với liều 125mg. Ward E, Forman D. Global cancer Nghiên cứu của tác giả Fountzilas E và statistics. CA Cancer J Clin 2011; 61:69–90. cộng sự, có 17 bệnh nhân 4,7% bệnh nhân có 5. Gong Y, Liu YR, Ji P, Hu X, Shao ZM. bệnh tim mạch đi kèm (hội chứng QT kéo Impact of molecular subtypes on metastatic dài, bệnh tim mạch có ý nghĩa hoặc không 312
TẠP CHÍ Y HỌC VIỆT NAM TẬP 520 - THÁNG 11 - SỐ CHUYÊN ĐỀ - 2022 breast cancer patients: a SEER population- Approval. 2017. based study. Sci Rep 2017; 7:45411. https://www.fda.gov/drugs/resources- 6. Wang L, Gao S, Li D, Ran X, Sheng Z, informationapproved-drugs/Ribociclib- Wu W, Yang X. CDK4/6 inhibitors plus kisqali. [Accessed 9 July 2021] endocrine therapy improve overall survival 14. Administration UFaD. VERZENIOTM in advanced HR+/HER2- breast cancer: a (abemaciclib) tablets, for oral use Initial U.S. meta-analysis of randomized controlled Approval. 2017. trials. Breast J 2020; 26:1439–1443. https://www.fda.gov/drugs/resources- 7. Ingham M, Schwartz GK. Cell-cycle informationapproved-drugs/fda-approves- therapeutics come of age. J Clin Oncol 2017; abemaciclib-hr-positive-her2-negative- 35:2949–2959. breastcancer. [Accessed 9 July 2021]. 8. Finn RS, Martin M, Rugo HS, Jones S, Im 15. Im SA, Mukai H, Park IH, Masuda N, SA, Gelmon K, et al. Palbociclib and Shimizu C, Kim SB, et al. Palbociclib plus letrozole in advanced breast cancer. N Engl J letrozole as first-line therapy in Med 2016; 375:1925–1936. postmenopausal Asian women with 9. Turner NC, Slamon DJ, Ro J, Bondarenko metastatic breast cancer: results from the I, Im SA, Masuda N, et al. Overall survival phase III, randomized PALOMA-2 study. J with Palbociclib and fulvestrant in advanced Glob Oncol 2019; 5:1–19. breast cancer. N Engl J Med 2018; 16. Iwata H, Im SA, Masuda N, Im YH, Inoue 379:1926–1936. K, Rai Y, et al. PALOMA-3: phase III trial 10. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, of fulvestrant with or without Palbociclib in Yap YS, Sonke GS, PaluchShimon S, et al. premenopausal and postmenopausal women Updated results from MONALEESA-2, a with hormone receptor-positive, human phase III trial of first-line Ribociclib plus epidermal growth factor receptor 2-negative letrozole versus placebo plus letrozole in metastatic breast cancer that progressed on hormone receptor-positive, HER2-negative prior endocrine therapysafety and efficacy in advanced breast cancer. Ann Oncol 2018; Asian patients. J Glob Oncol 2017; 3:289– 29:1541–1547. 303. 11. Johnston S, Martin M, Di Leo A, Im SA, 17. Hammond ME, Hayes DF, Wolff AC, Awada A, Forrester T, et al. MONARCH 3 Mangu PB, Temin S. American Society of final PFS: a randomized study of Clinical Oncology/College of American abemaciclib as initial therapy for advanced Pathologists guideline recommendations for breast cancer. NPJ Breast Cancer 2019; 5:5. immunohistochemical testing of estrogen and 12. Administration. UFaD. IBRANCE® progesterone receptors in breast cancer. J (Palbociclib) capsules, for oral use Initial Oncol Pract 2010; 6:195–197. U.S. Approval. 2015. 18. Wolff AC, Hammond ME, Hicks DG, https://www.fda.gov/drugs/resources- Dowsett M, McShane LM, Allison KH, et informationapproved-drugs/Palbociclib- al.; American Society of Clinical Oncology; ibrance. [Accessed 9 July 2021] College of American Pathologists. 13. Administration USFaD. KISQALI® Recommendations for human epidermal (Ribociclib) tablets, for oral use Initial U.S. growth factor receptor 2 testing in breast 313
HỘI THẢO HÀNG NĂM PHÒNG CHỐNG UNG THƯ THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LẦN THỨ 25 cancer: American Society of Clinical breast cancer. J Natl Compr Canc Netw Oncology/College of American Pathologists 2019; 17:141–147. clinical practice guideline update. Arch 25. Harb WA. Management of patients with Pathol Lab Med 2014; 138:241–256. hormone receptor-positive breast cancer with 19. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, visceral disease: challenges and treatment Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. options. Cancer Manag Res 2015; 7:37–46. New response evaluation criteria in solid 26. Turner NC, Finn RS, Martin M, Im SA, tumours: revised RECIST guideline (version DeMichele A, Ettl J, et al. Clinical 1.1). Eur J Cancer 2009; 45:228–247. considerations of the role of Palbociclib in 20. Im SA, Lu YS, Bardia A, Harbeck N, the management of advanced breast cancer Colleoni M, Franke F, et al. Overall patients with and without visceral survival with Ribociclib plus endocrine metastases. Ann Oncol 2018; 29:669–680. therapy in breast cancer. N Engl J Med 2019; 27. Loibl S, Turner NC, Ro J, Cristofanilli M, 381:307–316. Iwata H, Im SA, et al. Palbociclib combined 21. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, Sohn J, with fulvestrant in premenopausal women Inoue K, Pivot X, et al. MONARCH 2: with advanced breast cancer and prior abemaciclib in combination with fulvestrant progression on endocrine therapy: PALOMA-3 results. Oncologist 2017; in women with HR+/HER2- advanced breast 22:1028–1038. cancer who had progressed while receiving 28. Mukai H, Shimizu C, Masuda N, Ohtani endocrine therapy. J Clin Oncol 2017; S, Ohno S, Takahashi M, et al. Palbociclib 35:2875–2884. in combination with letrozole in patients with 22. Gradishar WJ, Anderson BO, Abraham J, estrogen receptorpositive, human epidermal Aft R, Agnese D, Allison KH, et al. Breast growth factor receptor 2-negative advanced cancer, version 3.2020, NCCN clinical breast cancer: PALOMA-2 subgroup practice guidelines in oncology. J Natl analysis of Japanese patients. Int J Clin Compr Canc Netw 2020; 18:452–478. Oncol 2019; 24:274–28 23. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko 29. Torregrosa-Maicas MD et al. Expert I, Ro J, Im SA, Masuda N, et al. consensus to optimize the treatment of Fulvestrant plus Palbociclib versus elderly patients with luminal metastatic fulvestrant plus placebo for treatment of breast cancer. Clinical and Traslational hormone-receptor-positive, HER2-negative Oncology 2022; 241033-1046. 30. Fountzilas E, Koliou G-A, Vozikis A, et al. metastatic breast cancer that progressed on Real-world clinical outcome and toxicity previous endocrine therapy (PALOMA-3): data and economic aspects in patients with final analysis of the multicentre, double- advanced breast cancer treated with cyclin- blind, phase 3 randomised controlled trial. dependent kinase 4/6 (CDK4/6) inhibitors Lancet Oncol 2016; 17:425–439. 24 Xi J, combined with endocrine therapy: the Oza A, Thomas S, Ademuyiwa F, experience of the Hellenic Cooperative Weilbaecher K, Suresh R, et al. Oncology Group. ESMO Open 24. Retrospective analysis of treatment 2020;5:e000774. doi:10.1136/ESMO Open- patterns and effectiveness of Palbociclib 2020-000774. and subsequent regimens in metastatic 314