ISSN 1859-1787 CHUYÊN ĐỀ SÖÙC KHOEÛ SINH SAÛN Tập 15, Số 1, Tháng 01.2015 HỘI PHỤ SẢN THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 1 Sanh con sống sau ghép tử cung Phan Văn Quyền 11 Xét nghiệm ADN HPV và test Hybrid Capture 2 trong sàng lọc ung thư cổ tử cung Nguyễn Vũ Quốc Huy 26 Nhân một trường hợp u cơ trơn vòi tử cung Vũ Thị Nhung 30 Khảo sát tỉ lệ thai lâm sàng sau chuyển phôi trữ ngày 5 và THÔNG TIN HOẠT ĐỘNG các yếu tố liên quan Nguyễn Thiện Thực, Nguyễn Thúy Hương, - Hội thảo Cập nhật thông tin về các phương Hoàng Thị Diễm Tuyết pháp tầm soát Ung thư cổ tử cung 37 Thai trong ổ bụng: báo cáo một trường hợp bệnh hiếm Phan Nguyễn Nhật Lệ, Phạm Quang Nhật, Võ Minh Tuấn 42 Cập nhật hướng dẫn xử trí xét nghiệm tầm soát tổn thương tiền ung thư và ung thư cổ tử cung Lê Văn Hiền, Nguyễn Vũ Đông Hằng TẠP CHÍ Y KHOA CỦA HỘI Y HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
THỜI SỰ Y HỌC Tạp chí của Hội Y học Thành phố Hồ Chí Minh Current Medicine Journal of The Ho Chi Minh City Medical Association Chuyên đề BAN BIÊN TẬP Quyền Tổng biên tập SỨC KHỎE SINH SẢN PGS TS VŨ THỊ NHUNG do Hội Phụ Sản TP.HCM thực hiện Phó Tổng biên tập BS LÊ ANH BÁ Thư ký tòa soạn HỘI ĐỒNG BIÊN TẬP BS NGUYỄN TRIỂN PGS TS VŨ THỊ NHUNG (chủ biên) ThS BS LÊ VĂN HIỀN HỘI ĐỒNG BIÊN TẬP GS TS TRẦN THỊ LỢI TS NGUYỄN DUY CƯƠNG ThS NGUYỄN THỊ NHƯ NGỌC PGS TS LÊ CHÍ DŨNG GS TS NGUYỄN DUY TÀI GS NGUYỄN VĂN ĐỨC TS PHẠM VIỆT THANH BS PHAN THANH HẢI ThS LÊ QUANG THANH TS BS TRẦN TỊNH HIỀN TS BS TẠ THỊ THANH THỦY PGS TS NGUYỄN THẾ HIỆP TS HOÀNG THỊ DIỄM TUYẾT GS TẠ THỊ ÁNH HOA GS ĐỖ ĐÌNH HỒ BAN THƯ KÝ GS NGUYỄN CHẤN HÙNG BS PHAN VĂN QUYỀN PGS TS NGUYỄN THY KHUÊ BS TĂNG QUANG THÁI GS TS HOÀNG TRỌNG KIM BS HUỲNH ANH LAN THÔNG TIN LIÊN HỆ PGS TS VŨ THỊ NHUNG 128 Hồng Bàng P12, Q5. TP.Hồ Chí Minh GS TS LÊ VĂN THÀNH Email: hoiphusantp@hoiphusatphcm.org.vn PGS TS VÕ VĂN THÀNH hogo.staff@gmail.com GS TS NGUYỄN SÀO TRUNG ĐT: (08) 39.552.517; (08) 39.551.894 TÒA SOẠN 59B Nguyễn Thị Minh Khai, Q.1, TP.Hồ Chí Minh ĐT: 39309634, Fax: 39301288 --------------------------------------------------------- Giấy phép xuất bản báo chí số 409/GP-BVHTT ngày 20/9/2002 và giấy phép số 45/GP-SĐBS- GPHĐBC ngày 26/10/2005 của Bộ Văn Hóa Thông Tin. Nộp lưu chiểu tháng 01/2015 www.hoiyhoctphcm.org.vn www.hoipstphcm.org.vn i
MỤC LỤC TỔNG QUAN Y VĂN 30 Khảo sát tỉ lệ thai lâm sàng sau chuyển 1 Sanh con sống sau ghép tử cung phôi trữ ngày 5 và các yếu tố liên quan Nguyễn Thiện Thực, Nguyễn Thúy Phan Văn Quyền Hương, Hoàng Thị Diễm Tuyết 11 Xét nghiệm ADN HPV và test Hybrid 37 Thai trong ổ bụng: báo cáo một trường Capture 2 trong sàng lọc ung thư cổ tử hợp bệnh hiếm cung Phan Nguyễn Nhật Lệ, Phạm Quang Nguyễn Vũ Quốc Huy Nhật, Võ Minh Tuấn NGHIÊN CỨU KHOA HỌC THÔNG TIN CẬP NHẬT 20 Hiệu quả chương trình giáo dục 42 Cập nhật hướng dẫn xử trí xét nghiệm tình dục an toàn cho học sinh khối tầm soát tổn thương tiền ung thư và lớp 10 trường PTTH. Nguyễn Thị ung thư cổ tử cung Minh Khai, Quận 3, TP.HCM, Lê Văn Hiền, Nguyễn Vũ Đông Hằng năm học 2011-2012 53 Thông báo “Tin xấu” Nguyễn Duy Tài, Vũ Thị Nhung, Nguyễn Thị Bích Duyên Nguyễn Thị Thanh Hà, Nguyễn Quốc Chinh, Lê Văn Hiền 58 Chẩn đoán và điều trị táo bón trong thai kỳ 26 Nhân một trường hợp u cơ trơn vòi tử cung Lê Thị Thu Hà Vũ Thị Nhung THÔNG TIN HOẠT ĐỘNG ii
THỂ LỆ ĐĂNG BÀI Sức khỏe sinh sản nhận đăng những bài viết Quy định về hình thức trình bày: liên quan đến chuyên ngành Chăm sóc sức • Bài trình bày dạng WORD, với font khỏe sinh sản và các chuyên ngành có nội Arial, cỡ chữ 12. dung liên quan, được phân chia theo các • Các bài viết nghiên cứu khoa học phần được liệt kê dưới đây. không quá 06 trang A4 (kể cả bảng, Tổng quan y văn. biểu và tài liệu tham khảo). Nghiên cứu khoa học. • Các bài viết không phải là nghiên cứu Tài liệu cập nhật. khoa học không quá 04 trang A4 (kể cả bảng, biểu và tài liệu tham khảo). Những bài viết sẽ được Ban biên tập xét chọn đăng dựa trên những định hướng chủ • Tất cả các bài viết phải có tài liệu tham đề của Ban chấp hành Hội Phụ Sản TP. Hồ khảo, nếu là bài dịch, phải ghi rõ nguồn. Chí Minh. • Tài liệu tham khảo chỉ ghi những tài Những điều kiện cơ bản: liệu chính (không nên quá 10 tài liệu trong 1 bài viết). Trình bày trích dẫn tài • Những công trình nghiên cứu khoa liệu tham khảo theo chuẩn Vancouver. học có giá trị, mới hoàn thành hoặc bổ túc công trình cũ,... • Bài tổng quan ngắn gọn, cập nhật kiến Ví dụ: thức y học hiện đại đáp ứng nhu cầu “... thực hành của bác sĩ, dược sĩ và những Những báo cáo đã công bố gợi ý rằng cán bộ y tế khác, … phác đồ misoprostol hiệu quả cao hơn và • Bài viết báo cáo trường hợp lâm sàng ít tác dụng phụ và biến chứng hơn những hiếm hoặc nội dung sâu sắc trong chẩn prostaglandins khác.4–12 đoán và điều trị, … ...” • Bài đã gởi đăng trên tạp chí Thời sự 1. World Health Organization. Safe abortion: Y học, chuyên đề Sức khỏe sinh sản technical and policy guidance for health thì không cùng lúc gởi đăng trên các systems. Geneva (Switzerland): World Health Organization; 2003. phương tiện truyền thông khác. 2. Tang OS, Ho PC. Medical abortion in the second • Bài không được đăng sẽ không được trimester. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol trả lại bản thảo. 2002;16:237–46. Bài viết gửi về cho Ban Thư ký: Email: hoga.staff@gmail.com Rất mong nhận được sự đóng góp của các bạn hội viên. iii
UKAS QUALITY MANAGEMENT NIPT (Non Invasive Prenatal Test) Là phương pháp chẩn đoán và sàng lọc trước sinh không xâm lấn. Phát hiện bất thường trên nhiễm sắc thể (NST) của thai nhi bằng máu mẹ. Bất thường số lượng NST thường 21, 18, 13, 9 và 16. Bất thường số lượng NST giới tính (X, Y). Các đột biến vi mất đoạn (Microdelections) liên quan đến các hội chứng di truyền như hội chứng DiGeorge (mất đoạn 22q11); Angelman/Prader - Willi (mất đoạn 15q11); hội chứng Wolf-Hirschhorn (mất đoạn 1p36, 4p); hội Ưu điểm của xét nghiệm Verifi: chứng Cri-du-chat (mất đoạn 5p). Lượng máu mẹ cần thu ít nhất (7 – 10 ml). Độ chính xác cao với 28 triệu lần đọc trong một lần Bộ kit sử dụng: Verifi của hãng Verinata (Illumina – chạy mẫu. Mỹ). Hiện Gentis là đại lý thu mẫu chính thức của Độ nhạy, độ đặc hiệu cao (>99%) hãng này tại Việt Nam. Thực hiện ở giai đoạn sớm, từ tuần thứ 10 của thai kỳ. Xét nghiệm ADN: Phân tích các mối quan hệ Gentis chuyên xét nghiệm ADN để phân tích các mối quan hệ: Mục đích của xét nghiệm này: Huyết thống trực hệ: Cha /Mẹ - Con Xác định mối quan hệ huyết thống. Quan hệ họ hàng: Tìm kiếm người thân bị thất lạc. Dòng nội: Ông nội - Cháu trai; Bà nội - Cháu gái; Làm giấy khai sinh cho con. Hai chị em gái cùng cha… Làm thủ tục bảo lãnh người thân qua nước Dòng ngoại : Bà nội - cháu trai (gái); Dì - cháu; ngoài. Anh chị em cùng mẹ… Bảo vệ quyền thừa kế hợp pháp. Giám định hài cốt. Phục vụ tranh chấp tố tụng (theo trưng cầu của Tòa Án). Thẻ ADN cá nhân. NHANH AN CHÓNG TOÀN CHÍNH BẢO XÁC MẬT CÔNG TY CỔ PHẦN DỊCH VỤ PHÂN TÍCH DI TRUYỀN Trụ sở chính: Số 15-17 Nguyễn Chí Thanh, Ngọc Khánh, Ba Đình, Hà Nội | ĐT: 04.3771.1717 - Hotline: 0989 090 812 Chi nhánh phía Nam: Số 7 Đường Số 8, KDC Trung Sơn, Bình Chánh, TP.HCM | ĐT: 08.5431.8122 - Hotline: 0968 221 606 http://www.gentis.com.vn *Email: dichvu@gentis.com.vn
TỔNG QUAN Y VĂN Sanh con sống sau ghép tử cung Phan Văn Quyền * * BV. Từ Dũ Tóm tắt Cấy ghép tử cung (TC) là điều trị cần thiết cho vô sinh không TC, hoặc có TC nhưng vì bệnh lý không có khả năng sinh sản. Đã có 11 TC được cấy ghép thực hiện trên toàn thế giới nhưng không có ca sanh sống nào được báo cáo cho đến tháng 10 năm 2014. Đến nay đã có 3 ca sanh sống sau ghép TC, tất cả đều tại Thụy Điển trong năm 2014, ca đầu tiên sanh tháng 9, 2 ca còn lại sanh tháng 11. Trường hợp đầu tiên thành công sanh con sống sau ghép TC trên một phụ nữ 35 tuổi với không có TC (hội chứng Rokitansky) đã trải qua cấy ghép TC tại bệnh viện Đại học Sahlgrenska, Gothenburg, Thụy Điển, do giáo sư Mats Brännström và cộng sự thực hiện trong năm 2013. TC đã được tặng từ một phụ nữ 61 tuổi, sống có hai con. Với phôi thụ tinh trong ống nghiệm (TTON) từ của bệnh nhân (BN) và chồng đã được thực hiện trước khi cấy ghép để chuyển vào TC. Sau phẫu thuật ghép TC người nhận phục hồi tốt. Kinh nguyệt đầu tiên của người nhận xảy ra 43 ngày sau khi cấy ghép và BN tiếp tục có kinh nguyệt đều đặn từ 26 đến 36 ngày (trung bình 32 ngày). Một năm sau khi cấy ghép, người nhận được chuyển phôi duy nhất của mình, và kết quả đã mang thai. Sau đó, BN đã được điều trị 3 loại thuốc ức chế miễn dịch (tacrolimus, azathioprine, và corticosteroids), duy trì tiếp tục trong suốt thai kỳ. BN bị 3 đợt bị thải ghép nhẹ, một lần xảy ra trong khi mang thai. Những đợt bị thải ghép đã điều trị thành công bằng corticosteroid. Các chỉ số tăng trưởng của thai nhi và lưu lượng máu của động mạch TC và dây rốn diễn tiến bình thường trong suốt thai kỳ. Vào tuần 31 và 5 ngày, BN được nhập viện với dấu hiệu tiền sản giật và sau đó 16 giờ đã được sinh mổ vì tim thai bất thường. Một bé trai với trọng lượng sơ sinh bình thường so với tuổi thai (1.775 g) và với chỉ số Apgar 9, 9, 10 được sinh ra. Trường hợp sanh sống đầu tiên sau khi cấy ghép TC cho thấy tính khả thi của ghép TC, thậm chí từ một người hiến tặng TC đã mãn kinh. Hình 1. Thành viên chính nhóm ghép TC thành công, Hình 2. Bé trai sinh mổ sau ghép TC. GS. Mats Brännström (giữa). 1
THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 15, Số 1, Tháng 01 – 2015 Giới thiệu quả, với chu kỳ kinh nguyệt thường xuyên trong đầu năm sau cấy ghép. Vài ca bị thải Vô sinh tuyệt đối do TC là lý do duy nhất vô ghép nhẹ đã được phát hiện trên sinh thiết cổ sinh nữ mà vẫn còn được xem như là không TC, đã được điều trị hiệu quả bằng các thuốc thể chữa được. Các nguyên nhân chính ức chế miễn dịch. thường do thiếu TC bẩm sinh (hội chứng Rokitansky, còn gọi là hội chứng Mayer- Báo cáo này mô tả trường hợp ghép TC đầu Kuster-Hauser Rokitansky), do cắt bỏ TC tiên đã dẫn đến sanh sống một bé trai. trước đó, và viêm dính nặng TC.1-4 Chỉ riêng Chuẩn bị bệnh nhân và người hiến TC tại Anh, hơn 12.000 phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ bị vô sinh tuyệt đối do TC.5 Các phụ nữ bị Trong năm 2013, một BN 35 tuổi đã trải bệnh lý này thường phải xin con nuôi, hoặc qua cấy ghép TC tại Bệnh viện Đại học nhở mang thai hộ để vẫn giữ được di truyền Sahlgrenska, Gothenburg, Thụy Điển. Nghiên của cha mẹ. Tuy nhiên, việc mang thai hộ cứu này được sự chấp thuận của Hội đồng đạo không được phép ở nhiều nước vì lý do đạo đức trong khu vực của Đại học Gothenburg. đức, luật pháp, hay tôn giáo. Các người hiến, người nhận (BN), và chồng của BN đã đồng ý bằng văn bản. Các kết quả Trên thế giới có nhiều nhóm nghiên cứu sau 6 tháng ghép TC đã được công bố.8 ghép TC, đã có 11 ca ghép TC được thực hiện. Ca ghép TC đầu tiên tại Ả rập Saudi Người nhận (nhóm máu O+) bị hội chứng năm 2000, sau 99 ngày bị thuyên tắc mạch Rokitansky không điển hình,12 từ khi sinh ra tử cung cấp tính phải cắt TC. Ca thứ nhì năm với chỉ có một thận và không có âm đạo và 2011 tại Thổ Nhĩ Kỳ báo cáo 1 ca, sau ghép TC. Một âm đạo tân tạo chức năng đã được 18 tháng đã được chuyển phôi và hai lần tạo bằng nong. BN là người không hút thuốc, mang thai nhưng bị sẩy thai lúc được 6 tuần.6 không dị ứng với thuốc, và có chỉ số khối cơ Tại Thụy Điển đã thực hiện ghép TC 9 ca thể (BMI) của 21 kg/m². thành công năm 2012-2013 và tháng 10/2014 Trước khi cấy ghép và trong khoảng thời đã báo cáo ca đầu tiên sanh sống sau ghép gian sau cấy ghép, BN được tư vấn khả năng TC. phải cắt bỏ TC sau đó vì lý do y khoa: do Giáo sư Mats Brännström và cộng cự (cs.) thải ghép, biến chứng phẫu thuật mổ lấy thai, (hình 1) đã nghiên cứu chuẩn bị ghép TC hoặc tác dụng phụ của ức chế miễn dịch. Hội mất hơn một thập kỷ, phát triển nghiên cứu đồng đạo đức đã phê duyệt và đồng ý cho từng bước, bắt đầu từ loài gặm nhấm đến linh ghép TC và sau đó TC nên được cắt bỏ sau trưởng.7,8 Brantrom và cs. đã thực hiện ghép tối đa là hai lần mang thai thành công. TC trên 9 phụ nữ. Hai trong 9 người được Người hiến TC cùng nhóm máu O+ là bạn ghép đã phải cắt bỏ TC trong những tháng của gia đình người nhận. Lúc phẫu thuật, đầu, với nguyên nhân là huyết khối động người hiến đã 61 tuổi, có hai con sanh thường mạch TC và nhiễm trùng TC nặng.9 Trường đủ tháng, lúc 26 tuổi (cân nặng 3.000 g) và hợp đầu tiên dẫn đến hoại tử TC nặng trong 29 tuổi (cân nặng 3.250 g). Người hiến cũng những tháng đầu, và TC hoàn toàn hoại tử đã không hút thuốc, khỏe mạnh và chỉ số BMI là được cắt bỏ 3 tháng sau ghép.10 Trường hợp 20 kg/m². Người hiến đã mãn kinh khoảng 7 thứ hai liên quan đến TC từ một người hiến năm trước khi hiến tặng TC. Để xác định chức đã chết được ghép vào một BN với hội chứng năng kinh nguyệt của TC được trước khi cấy Rokitansky.11 Bảy phụ nữ còn lại bắt đầu kinh ghép và khả năng có thể làm tăng lưu lượng nguyệt trong 2-3 tháng đầu và ghép có kết máu động mạch TC trước phẫu thuật, người 2
TỔNG QUAN Y VĂN hiến đã được điều trị trong 3 tháng với uống vận) ba lần mỗi ngày với liều 300 μg, điều thuốc tránh thai, có chứa ethinylestradiol trị này bắt đầu 7-9 ngày sau khi xét nghiệm (30-40 µg mỗi ngày) và levonorgestrel (50- nước tiểu luteinizing hormone (LH), cho thấy 125 mg hàng ngày). Việc có kinh lại đã xảy gonadotrophin tăng cao. Siêu âm với đầu dò ra như mong đợi. bụng và xét nghiệm máu oestradiol để đánh giá sự trưởng thành nang trứng. Rụng trứng Chuẩn bị trước thụ tinh ống nghiệm được kích hoạt bằng cách tiêm 250 mg HMG (TTON) tái tổ hợp. TTON đã được thực hiện từ 6 tới 18 tháng Chọc hút trứng được thực hiện qua ngã trước khi ghép TC. BN bị hội chứng bụng dưới hướng dẫn siêu âm. Các tế bào Rokitansky nên không có kinh và được kích trứng được thụ tinh bằng tiêm tinh trùng vào thích buồng trứng bằng gonadotrophin. BN đã bào tương. trải qua ba đợt kích thích với gonadotrophin. Chuyển phôi được thực hiện khoảng 12 Các đợt ức chế tuyến yên buồng trứng trong tháng sau khi cấy ghép TC thành công, trong 2-3 tuần bằng sịt mũi buserelin (GnRH đồng 1 chu kỳ kinh nguyệt tự nhiên. Hình 3. TC của người hiến tặng Hình 4. TC đã ghép vào người nhận đang phục hồi Hình 5. Ghép TC và các mạch máu 3
THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 15, Số 1, Tháng 01 – 2015 Phẫu thuật hành không tai biến. Tổng thời gian PT đến khi đóng bụng là 10 giờ 7 phút đối với người Các thủ tục phẫu thuật (PT) của người hiến hiến tặng và 4 giờ 55 phút cho người nhận. và người nhận, gây mê, được mô tả chi tiết.8 Các vị trí nối sau khi mở kẹp cho tái tưới PT tách rời TC người hiến tặng cần phải lấy máu. Đo lưu lượng máu qua động mạch TC các bó mạch máu dài 2 bên cả tĩnh mạch và ngay sau đó bằng siêu âm Doppler ghi nhận động mạch (hình 3), để TC đông lạnh trong được 40 mL mỗi phút. Mất máu khi PT là 0,6 histidine-tryptophan. PT phức tạp vì phải bóc L phía người cho và 0,75 L ở người nhận. tách rộng hệ mạch máu TC, đến gần gốc các Tổng thời gian thiếu máu cục bộ của ghép TC tĩnh mạch chậu trong và động mạch chậu là 2 giờ 19 phút (thời gian ướp lạnh: 1 giờ 6 trong. Khi ghép cho người nhận, hai tĩnh phút; thời gian ủ ấm: 1 h 13 min). Có tụ máu mạch và động mạch lớn mỗi bên được nối nhỏ sau phúc mạc ở người nhận vào ngày hậu với tĩnh mạch và động mạch chậu ngoài của phẫu thứ hai và BN đã được truyền với hai người nhận (hình 5) khâu liên tục bằng chỉ đơn vị máu. Cả hai người hiến và người nhận (8-0 polypropylene). đã được xuất viện sau 6 ngày chăm sóc hậu Một giờ trước khi lấy TC từ người hiến, phẫu. PT để chuẩn bị cho việc cấy ghép cho người Người nhận được theo dõi thường xuyên nhận đã được bắt đầu trong một phòng mổ trên lâm sàng và xét nghiệm, thời gian đầu kế cận. Thông qua một vết rạch đường giữa, hai lần/tuần trong tháng đầu tiên sau PT và các mạch chậu ngoài đã được bộc lộ và chuẩn sau đó mỗi 2 tuần trong tháng thứ 2-6. Sau bị cho khâu nối. Vòm âm đạo được tách ra đó, BN đã được XN hàng tháng. Việc kiểm từ bàng quang và trực tràng. Để cố định TC tra lâm sàng gồm khám phụ khoa với kiểm bên bằng khâu nối các dây chằng tròn, dây tra cổ TC được cấy ghép, nuôi cấy vi khuẩn chằng TC cùng, khâu phúc mạc bàng quang từ ống TC, cổ TC và sinh thiết cổ TC. Siêu của người hiến với của bàng quang của người âm với đầu dò âm đạo và bụng đã được thực nhận và các mô liên kết cạnh TC. TC được hiện để đánh giá kích thước TC, và độ dày đưa vào vùng chậu và nối các mạch máu, nội mạc TC. Đánh giá lưu lượng máu qua khâu nối các tĩnh mạch TC đến các tĩnh mạch động mạch TC hai bên được bằng siêu âm chậu ngoài (với chỉ khâu 8-0 polypropylene) Doppler với đầu dò bụng đặt ngay phía trên và các của động mạch TC với các động mạch dây chằng bẹn. chậu ngoài (với 7-0 khâu polypropylene) Sinh thiết cổ TC được thực hiện tại các thời hai bên (hình 3-5). Sau đó cho máu đến TC điểm ấn định trước (lúc 1, 2, và 4 tuần, và sau và xác định chắc chắn có máu chảy qua các đó mỗi tháng) và trong trường hợp có dấu khâu nối động mạch và các mô TC thay đổi hiệu bệnh lý (dịch tiết âm đạo bất thường, từ màu nhạt đến đỏ. sốt, cổ TC bị đổi màu, hoặc đau bụng) có thể Để đánh giá lưu lượng máu qua động mạch liên quan đến nhiễm trùng tại chỗ hoặc nguy TC tiếp tục trong những ngày sau cấy ghép cơ thải ghép. Sinh thiết cổ TC được dùng để đầu tiên, bằng cách đặt đầu dò siêu âm 20- đánh giá mức độ thải ghép TC.13 Khi phát MHz Doppler, cạnh động mạch TC trái . Các hiện hiện diện của tân sinh trong biểu mô cổ tín hiệu được truyền ra qua dây cáp mỏng, TC sẽ được thực hiện các xét nghiệm HPV. được đưa ra qua vết rạch đường giữa thành Theo dõi trên lâm sàng bao gồm huyết bụng. Bộ phận thăm dò này sau đó có thể dễ áp và trọng lượng cơ thể, và các xét dàng lấy ra sau thời gian quan sát 3 ngày. nghiệm: creatinine huyết thanh và men gan; Các ca PT trên người hiến và người nhận tiến hemoglobin trong máu, bạch cầu, tiểu cầu, 4
TỔNG QUAN Y VĂN nồng độ sắt và đường trong máu, albumin 96,7) trong 10 tháng điều trị. Đợt thải ghép hoặc creatinine nước tiểu; nồng độ thuốc nhẹ đầu tiên (ngày 9) được điều trị bằng chống thải ghép tacrolimus, mycophenolate methylprednisolone 500 mg tiêm tĩnh mạch mofetil trong máu. Trong khi mang thai, BN trong 3 ngày, tiếp theo là prednisolone uống được theo dõi thường xuyên tại Bệnh viện (liều bắt đầu 10 mg hai lần mỗi ngày) trong Đại học Sahlgrenska, với thăm khám sản 4 tuần rồi giảm dần. Đợt thải ghép giáp biên khoa định kỳ (2-3 tuần) để các chuyên gia (2 tháng và 28 ngày) thì chỉ được điều trị lưu ý nguy cơ thải ghép và diễn biến thai. bằng prednisolone đường uống trong 4 tuần. Siêu âm động mạch TC và động mạch rốn Đợt thải ghép nhẹ thứ hai (lúc 6 tháng và 24 và phát triển của thai cho thấy tiến triển bình ngày) ban đầu được điều trị như đợt nhẹ đầu thường.14,15 tiên, sau đó BN vẫn tiếp tục với prednisolone uống liều thấp hơn (5 mg mỗi ngày) như Kết quả trước khi mang thai. Khi người nhận bị thải Chu kỳ kinh nguyệt đầu tiên xảy ra tự nhiên ghép qua hai đợt có liên quan với điều trị 43 ngày sau cấy ghép và kéo dài 4 ngày. Sau mycophenolate mofetil, nên mycophenolate đó, BN đã có kinh nguyệt thường xuyên với mofetil đã được duy trì tổng cộng 10 tháng một khoảng cách trung bình 32 ngày (26-36 và azathioprine (2 mg/kg mỗi ngày). Huyết ngày). Nội mạc TC cho thấy những thay đổi áp và nồng độ hemoglobin trong năm đầu sau điển hình trung bình (tối đa 11,3 mm; [7,9- cấy ghép ổn định ở mức khoảng 120/70 mm 15,3 mm]). Lưu lượng máu trong các động Hg và 100 g/L. mạch TC 2 bên đều nằm trong phạm vi thấp Chuyển phôi được thực hiện 1 năm sau khi bình thường trong suốt thời gian quan sát. Hai cấy ghép TC. Ba ngày sau khi thử LH/nước đợt thải ghép nhẹ (một sau 9 ngày và 1 lúc tiểu, 1 phôi được giải đông và được chuyển 6 tháng và 24 ngày) và một đợt giáp biên (2 vào TC. BN đã được điều trị liên tục với 75 tháng và 28 ngày) được chẩn đoán bằng sinh mg acid acetylsalicylic mỗi ngày một lần kể thiết cổ TC. BN không có bất kỳ triệu chứng từ khi cấy ghép. BN được điều trị với acid lâm sàng nào. Việc chẩn đoán thải ghép dựa folic uống (250 mg hai lần mỗi ngày) từ 2 trên thay đổi mô học với mức tăng trung bình tuần trước khi chuyển phôi và progesterone trong mật độ tế bào lympho trong màng căn âm đạo 100 mg ba lần mỗi ngày trong 9 tuần bản và biểu mô, với một số hình ảnh xoang sau khi chuyển phôi. sốp ở màng đáy của biểu mô. Các tế bào tự Xét nghiệm thử thai dương 3 tuần sau hủy thỉnh thoảng thấy được ở màng cơ bản khi chuyển phôi và 2 tuần sau đó, tim thai cùng với những thay đổi phản ứng trong biểu được phát hiện bằng siêu âm. Thai tiến triển mô bề mặt. Các đợt thải ghép được điều trị bình thường từ 8 đến 31 tuần, người phụ nữ thành công bằng corticosteroid. mang thai tăng cân 8 kg, chiều dài cổ TC Sinh thiết cổ TC lúc 8 tháng và 12 ngày trong khoảng 43 mm và 50 mm, hemoglobin sau khi cấy ghép cho thấy có loạn sản trung là 100 g/L, huyết áp và đường trong máu bình trong biểu mô. U nhú xác định do HPV bình thường, và không có protein niệu xảy subtype 31, theo dõi sinh thiết 2 tuần sau đó ra. Nồng độ creatinin, ở BN này với một quả trở lại bình thường và không còn loạn sản. thận duy nhất, phần nào đã được lưu ý từ giai Nồng độ thuốc chống thải ghép tacrolimus trước khi mang thai (trung bình 94 mmol/L trong máu trung bình trước khi mang thai [phạm vi 80-111]) và đã tăng cao hơn trong là 9,8 ng/mL (3,0-12,0). Nồng độ thuốc khi mang thai (106 mmol/L [86-147]) , với mofetil mycophenolate là 51,3 mg,h/L (36,5- nồng độ creatinine liên tục cao hơn 100mmol/ 5
THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 15, Số 1, Tháng 01 – 2015 L từ tuần thai 27. Siêu âm kiểm tra sau đó sau khi sinh bé ổn và trong tình trạng tốt, cần cho thấy có ứ nước nhẹ trong thận duy nhất. chiếu đèn. Người mẹ đang trong tình trạng BN vẫn làm việc toàn thời gian cho đến ngày tốt ngày sau khi sinh và huyết áp trở lại bình trước khi sanh. thường tự nhiên, không cần điều trị thêm. Trong thai kỳ, sự tăng trưởng chiều dài BN đã được xuất viện 3 ngày sau mổ lấy thai xương đùi, đường kính lưỡng đỉnh, đường và được theo dõi tái khám ngoại trú định kỳ. kính bụng, và trọng lượng của thai nhi trong Nồng độ creatinine đã giảm từ 143 mmol/L giới hạn bình thường. Lưu lượng máu trong vào ngày sanh xuống còn 98 mmol/L 5 ngày các động mạch TC trong phạm vi bình thường. sau đó. Em bé được xuất viện sức khỏe tốt 16 Các chỉ số của động mạch rốn là bình thường ngày sau sinh và trọng lượng 21 ngày với cân trong suốt thai kỳ. BN được nhập viện bệnh nặng 2.040 g. viện Đại học Sahlgrenska vào lúc 31 tuần và Trong khi mang thai, người nhận tiếp tục 5 ngày vì tiền sản giật, với huyết áp 180/120 điều trị ức chế miễn dịch với ba thuốc gồm mmHg, nhức đầu nhẹ, protein niệu 18 mg/L, tacrolimus, azathioprine, và prednisolone. tiểu cầu giảm 96x109/L. Nồng độ tacrolimus giảm trong tam cá nguyệt BN đã được điều trị hạ áp bằng labetalol đầu tiên và tăng dần đến 40% liều dùng trước (200 mg ba lần mỗi ngày) và nifedipine khi mang thai (10 mg mỗi ngày) để đạt được (10 mg hai lần mỗi ngày). Betamethason nồng độ trong máu có nồng độ 8-10 ng/mL. (12 mg tiêm tĩnh mạch) được dùng để dự Nồng độ tacrolimus trung bình trong suốt phòng hội chứng suy hô hấp. Do BN có thời gian mang thai là 7,3 ng/mL (4,6-13,0). các cơn co TC ngày càng tăng và theo dõi Trong tam cá nguyệt đầu tiên, BN có giảm monitor cho thấy nhịp giảm thường xuyên từ bạch cầu và thiếu máu, và liều azathioprine khoảng 10 giờ sau khi nhập viện. Sinh mổ đã do đó đã giảm từ 2 mg/kg mỗi ngày xuống được thực hiện 16 giờ sau khi nhập viện. Mổ 1,2 mg/kg mỗi ngày trong khoảng thời gian 4 lấy thai theo đường giữa đã được thực hiện tuần. Khi thai được 18 tuần và 2 ngày , sinh dưới gây tê tủy sống. Chỉ có dính nhẹ, sau khi thiết cổ TC cho thấy dấu hiệu thải ghép nhẹ bóc tách cẩn thận phúc mạc bàng quang, với nhưng không có triệu chứng lâm sàng. Có lưu ý các mạch máu TC lớn, TC được rạch hình ảnh viêm trong mô đệm dưới biểu mô thấp ngang đoạn dưới. Đứa trẻ ở vị trí ngôi và trong các lớp màng cơ bản của biểu mô mông và đã được lấy ra 26 phút sau khi rạch lát. BN được điều trị với methylprednisolone da. Nhau thai (trọng lượng 375 g) được lấy tĩnh mạch trong 3 ngày (250 mg/ngày), sinh ra ngay sau đó. Kiểm tra mô học của bánh thiết sau 30 tuần thai và 6 ngày kết quả bình nhau cho thấy dây rốn bình thường và không thường. Azathioprine sau đó đã được tăng viêm. Bánh nhau có hình ảnh đặc hiệu của lên đến liều ban đầu của nó (2 mg/kg ngày) tiền sản giật như mao mạch nhỏ có tụ fibrin và tiếp tục liều này cho đến khi sanh. Nồng và dấu hiệu huyết khối trong các mao mạch, độ trong máu của tacrolimus trong khi mang không nhìn thấy hình ảnh viêm. Sau khi sinh, thai cũng tương tự như trong năm đầu sau cấy TC thu hồi tốt với oxytocin truyền tĩnh mạch ghép (trung bình 8,1 ng/mL [6,1-13,0]). (10 IU). Vết rạch TC được khâu hai lớp. Sinh Nồng độ hemoglobin 3 ngày trước khi thiết cơ TC được lấy từ đáy TC có kết quả chuyển phôi là 101 g/L và BN được điều trị bình thường. uống sulphat sắt 100 mg hai lần mỗi ngày. Cân nặng của trẻ sơ sinh là 1.775 g, chiều Trong tuần thai thứ 8, hemoglobin giảm dài là 40 cm và chu vi vòng đầu 28,5 cm xuống 84 g/L mặc dù điều trị sulphat sắt. BN (hình 2). Chỉ số Apgar là 9, 9, 10. Các tuần được điều trị bằng carboxymaltose sắt 1 liều 6
TỔNG QUAN Y VĂN 500 mg tiêm tĩnh mạch và darbepoetinalfa Quan tâm cụ thể với TC được hiến là phải 60 mg/tuần dưới da. loại trừ các bệnh lý của TC có liên quan đến tiền ung thư. Cả hai người hiến và người Bàn luận nhận là không bị nhiễm HPV khi khảo sát Mặc dù có những tiến bộ đáng kể trong điều trước ghép và sự hiện diện của loạn sản cổ trị vô sinh từ khi ra đời em bé đầu tiên TTON TC có HPV (+) tại 9 tháng sau khi cấy ghép năm 1978.16 Trước đây các ca vô sinh thể là điều bất ngờ và chưa giải thích được. nặng do TC vẫn chưa chữa được. Với một Việc thực hiện TTON trước khi ghép TC là ca sanh sống sau khi cấy ghép TC ở phụ nữ cần thiết để chắc chắn khả năng sinh sản của không có TC đã cho thấy vô sinh tuyệt đối do cặp vợ chồng. Hơn nữa, TTON sau khi cấy yếu tố không TC đã có khả năng điều trị. ghép sẽ khó khăn hơn nhiều trước khi cấy ghép vì các bó mạch máu TC cây ghép mới Ca sanh sống đầu tiên này sau cấy ghép TC bất thường có nhiều mạch nối nhiều mà có con người đến sau hơn một thập kỷ nghiên thể làm tăng nguy cơ chảy máu khi lấy trứng cứu công phu của một trong nhiều nhóm thêm vào đó BN đang điều trị suy giảm miễn nghiên cứu trên toàn thế giới. Các vấn đề đạo dịch có nguy cơ cao nhiễm trùng vùng chậu. đức xung quanh việc cấy ghép TC rất phức tạp. Nghiên cứu ghép TC đã bắt đầu 1 thời Hội chứng Rokitansky thể không điển hình gian ngắn sau khi cấy ghép bàn tay con người thường đáp ứng kém TTON và có một tỷ lệ đầu tiên trong năm 1998.17 thụ tinh thấp hơn so với những phụ nữ thể điển hình.19 BN trong báo cáo này mang thai Trong nghiên cứu này, người hiến TC trực ngay tại chuyển phôi đầu tiên với một phôi tiếp là một người bạn gia đình của người đông lạnh rã đông. Cơ hội thành công trong nhận, khác với các ca khác người hiến thường nhóm tuổi của BN chỉ khoảng 16%.20 là thành viên của gia đình. Lựa chọn đầu tiên người hiến là mẹ BN, nhưng do nhóm máu Chỉ chuyển 1 phôi duy nhất để tránh nguy không tương thích bà không thể tham gia vào cơ của đa thai trên TC ghép. nghiên cứu. Đã có 1 đợt thải ghép nhẹ trong khi mang TC từ các người hiến trực tiếp góp thêm thai. Các dấu hiệu thải ghép trên mô học của một yếu tố quan trọng vào khó khăn và lợi cổ TC khỏi sau điều trị ngắn hạn của tăng ích liên quan đến TC ghép.18 TC hiến tặng từ corticosteroid. một người hiến đã chết rõ ràng sẽ làm giảm Thời gian mang thai của BN diễn tiến bình đáng kể những khó khăn chung và phức tạp thường trong 31 tuần đầu tiên. Vận tốc máu của các thủ tục phẫu thuật. Trong ca ghép TC dây rốn bình thường trong suốt thai kỳ. Chỉ số đã được thực hiện ở Thổ Nhĩ Kỳ năm 2011, tưới máu của động mạch TC đều nằm trong TC hiến là từ một phụ nữ 22 tuổi, đã chết phạm vi bình thường tới thấp. Một chỉ số thấp não nhưng tim còn đập, và người hiến chưa hơn cho thấy giảm sức đề kháng mạch máu, có thai lần nào. Với tuổi trẻ của TC hiến và mà cũng có thể do ghép TC làm mất dây thần mạch máu dễ nở rộng sẽ có lợi nhưng điều kinh gây co mạch. Với chỉ số bình thường tới này không lợi ích bằng của ghép 1 TC đã từng thấp của động mạch TC lẽ ra sẽ nguy cơ thấp, mang thai bình thường. Hơn nữa, người hiến chứ không phải là cao gây ra hội chứng tiền trực tiếp cho phép đánh giá tỉ mỉ chẩn đoán sản giật. Tuy nhiên, lượng máu cung cấp từ của TC hiến tặng tránh được các bệnh lý có động chậu mạch ngoài tới TC cấy ghép cũng thể ảnh hưởng đến khả năng sinh sản, chẳng có thể giảm. Vì thế lý do sự phát triển của hạn như adenomyosis và polyp nội mạc TC. tiền sản giật trong trường hợp này không rõ, 7
THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 15, Số 1, Tháng 01 – 2015 nhưng một vài giải thích đáng lưu ý như: ức thể giảm sau sanh mà khi mang thai có thể chế miễn dịch có thể làm tăng nguy cơ tiền bị nặng hơn. Hơn nữa, sự trì hoãn này sẽ có sản giật, như sau khi ghép thận tỷ lệ tiền sản thêm thời gian theo dõi để bảo đảm rằng em giật tăng cao như 22%.21 Tình trạng này cũng bé đã sanh lành mạnh và cho phép TC thu hồi tương tự với BN ghép TC, hơn nữa chỉ có trở lại kích thước bình thường của nó. Quyền một quả thận và đang điều trị ức chế miễn quyết định của BN cần được tôn trọng và bất dịch. Với 1 thận duy nhất cũng có thể là một kỳ quyết định trong tương lai để PT cắt bỏ yếu tố gây ra tiền sản giật bởi thực tế là tỷ TC cần phải được thực hiện trong sự đồng lệ tiền sản giật là trong các người hiến thận thuận với người nhận và chồng của họ. khi mang thai cao hơn khoảng hai lần so với Tóm lại, với ca sanh sống đầu tiên sau trước hiến thận.22 khi cấy ghép TC mở ra khả năng để điều trị Yếu tố khác có thể là cơ sở cho sự phát triển những phụ nữ trẻ với yếu tố vô sinh do TC đã của tiền sản giật là tuổi già của TC được hiến, thay đổi trên toàn thế giới. biểu hiện bằng tỷ lệ tăng gấp bảy lần tiền sản giật ở phụ nữ 50-60 tuổi mang thai với nhận Tham khảo trứng được hiến.23 Tuy nhiên, có hoặc không 1. Marshall LM, Spiegelman D, Barbieri RL, et al. tăng tỷ lệ này là do các yếu tố TC là không Variation in the incidence of uterine leiomyoma among premenopausal women by age and race. rõ ràng vì nó cũng có thể được gây ra bởi Obstet Gynecol 1997; 90: 967–73. những thay đổi liên quan đến tuổi ở các cơ 2. Al-Inany H. Intrauterine adhesions. An update. quan khác. Hơn nữa, tiền sản giật cũng phổ Acta Obstet Gynecol Scand 2001; 80: 986–93. biến hơn ở trong thụ tinh ống nghiệm24 so với 3. Grimbizis GF, Camus M, Tarlatzis BC, Bontis mang thai tự nhiên, và nói chung, với một TC JN, Devroey P. Clinical implications of uterine malformations and hysteroscopic treatment results. hiến tặng hay trứng được tặng, có thể làm Hum Reprod Update 2001; 7: 161–74. tăng nguy cơ tiền sản giật.25 4. Saravelos SH, Cocksedge KA, Li TC . Prevalence BN đã có thời gian thiếu máu, giảm bạch and diagnosis of congenital uterine anomalies in women with reproductive failure: a critical appraisal. cầu, và tăng creatinin trong khi mang thai, Hum Reprod Update 2008; 14: 415–29. mà có lẽ là tác dụng phụ do ức chế miễn dịch. 5. Sieunarine K, Zakaria FB, Boyle DC, et al. Như vậy, tác dụng phụ của thuốc ức chế miễn Possibilities for fertility restoration: a new surgical dịch, trên thận (tacrolimus), nhiễm độc tủy technique. Int Surg 2005; 90: 249–56. xương (azathioprine), hiệu ứng gây ra bệnh 6. Erman Akar M, Ozkan O, Aydinuraz B, et al. tiểu đường (corticosteroid và tacrolimus) cần Clinical pregnancy after uterus transplantation. Fertil Steril 2013; 100: 1358–63. được lưu ý trong chuẩn bị thực hiện mang 7. Brannstrom M, Wranning CA, AlTC hek A. thai sau khi cấy ghép TC, để quyết định thời Experimental uterus transplantation. Hum Reprod gian tốt nhất có thể cho chuyển phôi. Update 2010; 16: 329–45. Ghép TC chỉ tạm thời không thể sử dụng 8. Diaz-Garcia C, Johannesson L, Enskog A, Tzakis A, Olausson M, Brannstrom M. Uterine suốt đời. TC cần được cắt bỏ sau khi đã sinh transplantation research: laboratory protocols for một hoặc hai con, để giảm tác dụng phụ gây clinical application. Mol Hum Reprod 2012; 18: ra bởi các loại thuốc ức chế miễn dịch. BN 68–78. trong nghiên cứu này đã được thông báo có 9. Brannstrom M, Johannesson L, Dahm-Kahler P, et al. First clinical uterus transplantation trial: a six- thể cần cắt bỏ TC trước khi thử mang thai lần month report. Fertil Steril 2014; 101: 1228–36. thứ hai nếu có tác dụng phụ nặng bất kỳ do 10. Fageeh W, Raffa H, Jabbad H, Marzouki A. ức chế miễn dịch. Một quyết định như vậy Transplantation of the human uterus. Int J Gynaecol không nên được thực hiện trong vài tháng Obstet 2002; 76: 245–51. đầu sau khi sinh, vì các tác dụng phụ có 11. Ozkan O, Akar ME, Ozkan O, et al. Preliminary 8
TỔNG QUAN Y VĂN results of the first human uterus transplantation Strassburger D, Ron-El R. Surrogate in vitro from a multiorgan donor. Fertil Steril 2013; 99: fertilization ouTC ome in typical and atypical forms 470–76. of Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome. Hum Reprod 2012; 27: 126–30. 12. Strubbe EH, Willemsen WN, Lemmens JA, Thijn CJ, Rolland R. Mayer-Rokitansky-Kuster- 20. Dahm-Kahler P, Wranning C, Lundmark C, et al. Hauser syndrome: distinction between two forms Transplantation of the uterus in sheep: methodology based on excretory urographic, sonographic, and and early reperfusion events. J Obstet Gynaecol laparoscopic findings. AJR Am J Roentgenol 1993; Res 2008; 34: 784–93. 160: 331–34. 21. Kallen B, Westgren M, Aberg A, Olausson PO. 13. Johannesson L, Enskog A, Molne J, et al. Preclinical Pregnancy ouTC ome after maternal organ report on allogeneic uterus transplantation in non- transplantation in Sweden. BJOG 2005; 112: 904– human primates. Hum Reprod 2013; 28: 189–98. 09. 14. Nicolaides KH, Rizzo G, Hecher K, Ximenes R. 22. Reisaeter AV, Roislien J, Henriksen T, Irgens Doppler in obstetrics. London: The Fetal Medicine LM, Hartmann A. Pregnancy and birth after Foundation, 2002. kidney donation: the Norwegian experience. Am J Transplant 2009; 9: 820–24. 15. Marsal K, Persson PH, Larsen T, Lilja H, Selbing A, Sultan B. Intrauterine growth curves based 23. Paulson RJ, Boostanfar R, Saadat P, et al. on ultrasonically estimated foetal weights. Acta Pregnancy in the sixth decade of life: obstetric Paediatr 1996; 85: 843–48. ouTC omes in women of advanced reproductive age. JAMA 2002; 288: 2320–23. 16. Steptoe PC, Edwards RG. Birth after the reimplantation of a human embryo. Lancet 1978; 24. Sazonova A, Kallen K, Thurin-Kjellberg A, 2: 366. Wennerholm UB, Bergh C. Obstetric ouTC ome in singletons after in vitro fertilization with 17. Dubernard JM, Owen E, Lefrancois N, et al. First cryopreserved/thawed embryos. Hum Reprod human hand transplantation. Case report. Transpl 2012; 27: 1343–50. Int 2000; 13 (suppl 1): S521–24. 25. Levron Y, Dviri M, Segol I, et al. The ‘immunologic 18. Olausson M, Johannesson L, Brattgard D, et al. theory’ of preeclampsia revisited: a lesson from Ethics of uterus transplantation with live donors. donor oocyte gestations. Am J Obstet Gynecol Fertil Steril 2014; 102: 40–43. 2014; published online March 19. DOI:10.1016/j. 19. Raziel A, Friedler S, Gidoni Y, Ben Ami I, ajog.2014.03.044. 9
Liệu chỉ xét nghiệm Pap có đủ làm bạn tin tưởng để phát hiện ung thư cổ tử cung? Nếu chỉ làm xét nghiệm Pap (thông thường hoặc liquid based) có thể bỏ sót bệnh cổ tử cung và ung thư. Nếu kết hợp xét nghiệm Pap với digene HPV Test phát hiện nguyên nhân bệnh cổ tử cung độ cao và ung thư (CIN2+) — với độ nhạy gần như 100% (1). The Pap test The digene HPV Test HPV testing sensitivity. Data from multi-center randomized Cho biếttrials controls bấtof kỳ khiwomen 10,154 nào có các aged tế years 30–69 bào (2) cổand tử 16,706 women aged 35–60 years (3). cung bất thường. Tuy nhiên, do độ nhạy Cho biết bất kỳ khi nào bệnh nhân có virus gây phát triển tế thấp, xét nghiệm Pap có thể bỏ lỡ tế bào bào bất thường. Nếu chủng nguy cơ được phát hiện, bệnh bất thường nếu sử dụng như một xét nhân được giám sát chặt chẽ hơn. nghiệm độc lập. Tài liệu tham khảo •Clavel, C. et al. (2001) Human papillomavirus testing in primary cervical screening for the detection of high-grade cervical lesions: a study of 7932 women. Br. J. Cancer 84, 1616. •Mayrand, M.H. et al. (2007) Human papillomavirus DNA versus Papanicolaou screening tests for cervical cancer. N. Engl. J. Med. 357, 1579. •Ronco, G. et al. (2006) Human papillomavirus testing and liquid-based cytology: results at recruitment from the new technologies for cervical cancer randomized controlled trial. J. Natl. Cancer Inst. 98, 765. CÔNG TY TNHH GETZ BROS & CO (VIETNAM) Nhà phân phối sản phẩm: ĐỐI TÁC THƯƠNG MẠI CỦA QIAGEN CTY TNHH TM-DV Vạn Hưng Địa chỉ: Lầu 3, số 70, đường Phạm Ngọc Thạch, Quận 3, TPHCM. Số 31 đường 284 Cao Lỗ, Phường 4, Quận 8, Tp. HCM Điện thoại: (84) 38207727 – Fax: (8) 38207725 Điện thoại: (08) 3852 1661~2 Fax: (08) 3852 1740 Email: getzrro@get.com.vn Email: vanhungdc@vnn.vn
TỔNG QUAN Y VĂN Xét nghiệm ADN HPV và test Hybrid Capture 2 trong sàng lọc ung thư cổ tử cung Nguyễn Vũ Quốc Huy* * PGS. TS. BS. Giảng viên chính Bộ môn Phụ Sản, Phó Hiệu trưởng Trường Đại học Y Dược Huế. Email: nvqhuy@huemed-univ.edu.vn; nguyenhuy99@gmail.com Tóm tắt Mặc dù vaccin phòng nhiễm HPV đã và đang được đưa vào sử dụng với độ che phủ tăng dần, dự phòng ung thư cổ tử cung vẫn đòi hỏi công tác sàng lọc được thực hiện thường xuyên và rộng khắp. Dựa trên cơ sở các hiểu biết về sinh học phân tử và proteomic của HPV, các test phát hiện HPV đã được phát triển, đặc biệt các test phát hiện ADN HPV nguy cơ cao đã được ứng dụng rộng rãi trên thế giới và được chứng minh có giá trị trong dự phòng ung thư cổ tử cung. Các kỹ thuật phân tử phát hiện ADN HPV có thể được chia thành hai nhóm: có khuếch đại và không khuếch đại. Test dùng trong nghiên cứu lâm sàng và ứng dụng lâm sàng thường là test khuếch đại, còn được chia thành 2 nhóm nhỏ là khuếch đại tín hiệu và khuếch đại chính bộ gen của HPV. Hai test đại biểu cho nhóm test khuếch đại là Hybrid Capture 2 (HC2, Qiagen, USA) và Polymerase Chain Reaction (PCR). Hybrid Capture 2 sử dụng phản ứng lai DNA đi kèm với khuếch đại tín hiệu là test được Cơ quan quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cộng đồng châu Âu cấp phép lưu hành và sử dụng rộng rãi trên thế giới. HC2 sử dụng mồi ARN để phát hiện nhiễm bất kỳ týp nào trong số 13 týp HPV nguy cơ cao (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 và 68). Bên cạnh phương pháp kinh điển đã được sử dụng lâu nay là tế bào cổ tử cung, ứng dụng test ADN HPV phối hợp với phương pháp soi cổ tử cung hoặc quan sát cổ tử cung với acid acetic có thể cho phép triển khai các chiến lược tiếp cận mới với độ che phủ cao hơn và đạt được mục đích phát hiện – chẩn đoán – điều trị một cách hữu hiệu hơn. Từ khóa: HPV, Hybrid Capture 2, sàng lọc ung thư cổ tử cung. Mở đầu phổi), nhiễm virus viêm gan B (HBV) (ung thư gan), nguy cơ do HPV gây ra cao hơn Điều kiện tiên quyết để hình thành tổn thương nhiều. Nguy cơ tương đối của ung thư phổi tiền ung thư và ung thư cổ tử cung (UTCTC) do hút thuốc lá vào khoảng 10 lần, nhiễm đã được khẳng định là nhiễm HPV nguy cơ cao. Nhiễm HPV mạn tính là giai đoạn trung HBV và ung thư gan khoảng 50 lần nhưng gian trên con đường phát triển ung thư xâm lên đến khoảng 300–500 lần giữa nhiễm lấn cổ tử cung. Đây là tình huống duy nhất HPV và ung thư cổ tử cung. Mối liên hệ chặt trong lĩnh vực ung thư học, chưa có một chẽ giữa nhiễm HPV và UTCTC đã dẫn đến ung thư nào ở người có được một mối quan hai dạng dự phòng: (1) sàng lọc nhiễm HPV hệ chặt chẽ với virus như vậy. So sánh với như là một dấu chỉ điểm của tổn thương tiền các yếu tố nguy cơ khác đã biết trong các UTCTC (CIN), (2) chủng vaccin HPV để dự ung thư ở người như hút thuốc lá (ung thư phòng sự hình thành các tổn thương này.1 11
THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 15, Số 1, Tháng 01 – 2015 Đặc điểm sinh học phân tử và miễn giai đoạn muộn hơn trong chu trình cuộc đời dịch học của HPV của virus, E5 có vai trò trong cả hai giai đoạn sớm và muộn. Các protein E6 và E7 tác động Đặc điểm sinh học phân tử đến một loạt các yếu tố điều hòa âm tính của Papillomavirus là các virus ADN, hình cầu, chu trình tế bào, đặc biệt lên p105Rb và p53. không có vỏ, đường kính 52–55 nm. Tiểu Trong chu kỳ cuộc đời của virus, E6 và E7 thể virus gồm một phân tử ADN chuỗi kép đảm bảo cho việc duy trì sự ổn định của cấu có khoảng 8000 cặp base (base-pairs - bp) trúc và kích thích các tế bào đang biệt hóa gắn kết với histon và nằm trong một capsid vào lại pha S. Các protein L1 và L2 tổ hợp để protein. Capsid được tạo thành từ hai protein tạo thành capsid bao quanh bộ gen trong giai cấu trúc —L1 (55 kDa; chiếm 80% tổng đoạn hình thành hạt virus. protein của virus) và L2 (70 kDa), cả hai Trong các trường hợp nhiễm trùng tồn tại được mã hóa bởi các gen của virus. Có thể dai dẳng do HPV nguy cơ cao, ADN HPV sản xuất các tiểu thể giống virus (virus-like có thể tích hợp vào bộ gen tế bào vật chủ, particles - VLPs) bằng cách tạo ra L1 đơn dẫn đến sự cắt bỏ các gen không cần thiết, có thuần hoặc phối hợp với L2. tác dụng điều hòa của virus như gen E2, E4, Bảng 1. Các týp HPV sinh dục và nguy cơ sinh E5, L1 và L2. Do E2 mã hóa protein ức chế ung thư chuyển mã của E6 và E7, E2 mất đi làm cho Nguy cơ thấp 6, 11, 40, 42-44, 53-55, 66 E6 và E7 trở thành các protein được giải mã Nguy cơ cao 16, 18, 31, 33, 45, 26, 35, chính trong tế bào bị nhiễm. Các protein E6 51-52, 56, 58, 61, 67-70 và E7 làm bất hoạt các gen ức chế khối u p53 và retinoblastoma (Rb), phá vỡ điều hòa chu Bộ gen của tất cả các týp HPV đều chứa trình tế bào. Từ đó tế bào bị nhiễm HPV nguy 8 khung đọc mở (ORF). ORF có thể được cơ cao sẽ mất ổn định bộ gen, có thể dẫn đến chia thành 3 vùng chức năng: vùng giải mã sự tiến triển thành ung thư. sớm (E) mã hóa các protein E1–E7 cần cho sự nhân lên của virus; vùng giải mã muộn Đặc điểm miễn dịch học (L) mã hóa các protein cấu trúc (L1–L2) cần HPV tỏ ra rất hữu hiệu trong việc thoát khỏi thiết cho sự tổ hợp hạt virion và một phần hệ thống miễn dịch của vật chủ, do nó không không mã hóa, được gọi là vùng kiểm soát lưu hành trong máu, không gây chết tế bào dài (LCR), chứa các yếu tố cần thiết cho sự hay nhiễm hệ thống. Virus nhiễm vào các tế nhân lên và chuyển mã của ADN virus. bào đáy, sẽ trưởng thành thành tế bào biểu mô và sau đó diễn ra hiện tượng chết tế bào Protein E1 và E2 của HPV có chức năng được lập chương trình. Các virus mới được yếu tố nhận dạng nguồn gốc của sự nhân lên; giải phóng ngay thời điểm chết tự nhiên của E2 cũng là yếu tố điều hòa chính của hoạt tế bào, do đó hệ thống miễn dịch không ghi động chuyển mã gen. E4 lại tham gia vào nhận sự kiện vừa diễn ra như một dấu hiệu nguy hiểm. Kết quả là đáp ứng miễn dịch tại chỗ sẽ không được khởi động. Mặc dù vậy đa số trường hợp nhiễm HPV sẽ được thải trừ một cách tự nhiên. Cơ chế của hiện tượng này chưa được hiểu tường tận, nhưng người ta cho rằng miễn dịch qua trung gian tế bào bẩm sinh đóng một vai trò ban đầu, sau đó là Hình 1: Bản đồ gen của HPV - 16 đáp ứng kháng thể. Một thời gian sau nhiễm 12
TỔNG QUAN Y VĂN tự nhiên ban đầu người ta phát hiện kháng thể thành 2 nhóm nhỏ là khuếch đại tín hiệu và trung hòa với nồng độ thấp trong huyết thanh khuếch đại chính bộ gen của HPV. Hai test và dịch tiết cổ tử cung-âm đạo. Tuy vậy nồng đại biểu cho nhóm test khuếch đại là Hybrid độ kháng thể sau nhiễm tự nhiên không đủ để Capture 2 và Polymerase Chain Reaction bảo vệ ở các lần nhiễm sau.2 (PCR).4 Phản ứng PCR dựa trên nguyên lý khuếch Dự phòng thứ cấp ung thư cổ tử cung đại đoạn ADN mục tiêu thông qua cơ chế Dự phòng thứ cấp bao gồm phát hiện các phản ứng enzyme, sử dụng mồi dò cho một tổn thương tiền UTCTC và điều trị chúng. đoạn của hệ gene – thường là PGMY9/11 Các phương pháp hiện được dùng trong phát primers hoặc GP5+/6+ primers để khuếch hiện các tổn thương tiền UTCTC bao gồm đại vùng L1 của hệ gen HPV. Phản ứng PCR xét nghiệm tế bào cổ tử cung, quan sát cổ tử rất nhạy, có thể phát hiện sự hiện diện của cung với dung dịch acid acetic hoặc dung virus ở nồng độ 10 copies, tuy nhiên cần có dịch Lugol và xét nghiệm HPV. Sau khi được một số điều kiện tiên quyết để đảm bảo chất phát hiện, tổn thương tiền ung thư có thể lượng, đó là ADN phải được tinh sạch, trong được điều trị bằng các phương pháp cắt bỏ quá trình phản ứng không có hiện tượng ức (khoét chóp bằng dao, dao điện, laser, LEEP) chế emzyme và cần có chứng nội kiểm. Một hoặc phá hủy (áp lạnh, hóa hơi bằng laser). số trường hợp khi bộ gen của HPV đã tích hợp vào gen tế bào vật chủ sẽ xảy ra hiện Xét nghiệm ADN HPV và test Hybrid tượng mất đoạn ở vùng L1, do đó có thể dẫn capture 2 đến khả năng âm tính giả. Xét nghiệm ADN HPV Test Hybrid Capture 2 dựa trên nguyên lý Do không thể nuôi cấy virus HPV theo kiểu khuếch đại tín hiệu, trong đó phức hợp lai kinh điển và các test huyết thanh có độ nhạy ARN-ADN được phát hiện do liên kết đồng rất thấp, chẩn đoán nhiễm HPV đòi hỏi phải thời với nhiều kháng thể, tín hiệu có thể được phát hiện bộ gen của nó trong mẫu bệnh khuếch đại lên đến 3000 lần tùy thuộc vào phẩm từ cổ tử cung. Bệnh phẩm có thể do chiều dài của đoạn mục tiêu phát hiện. Mồi cán bộ y tế hoặc do chính khách hàng/bệnh dò ARN trong kỹ thuật HC2 là cho toàn hệ nhân tự lấy. gene, vì vậy có thể ngăn chặn kết quả âm tính giả, đặc biệt do đột biến mất đoạn vùng L1. Các kỹ thuật phân tử phát hiện ADN HPV có thể được chia thành hai nhóm: có khuếch Test Hybrid Capture 2 đại và không khuếch đại. Test dùng trong Hybrid Capture 2 (HC2, Qiagen, USA) sử nghiên cứu lâm sàng và ứng dụng lâm sàng dụng phản ứng lai ADN đi kèm với khuếch thường là test khuếch đại, còn được chia đại tín hiệu là test được Cơ quan quản lý Bảng 2. Các phương pháp sàng lọc ung thư cổ tử cung3 Đặc điểm Tế bào học cổ điển Test HPV VIA Độ nhạy 47-62% 66-100% 67-79% Độ đặc hiệu (phát hiện 60-95% 62-96% 49-86% tổn thương CIN2+) Số lần khám cần thiết để ≥2 ≥2 1 hoặc 2 sàng lọc và điều trị 13
THỜI SỰ Y HỌC, Chuyên đề SỨC KHỎE SINH SẢN, Tập 15, Số 1, Tháng 01 – 2015 Hình 2: Các bước cơ bản của kỹ thuật Hybrid Capture 2 thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cộng đoán của test so với đầu ra lâm sàng cuối đồng châu Âu cấp phép lưu hành và sử dụng cùng, là tổn thương từ mức độ CIN2 trở lên rộng rãi trên thế giới. HC2 sử dụng các mồi ở cổ tử cung. Để đạt được độ nhạy lâm sàng ARN để phát hiện nhiễm bất kỳ týp nào trong cao, một test phải có giá trị ngưỡng đủ mạnh số 13 týp HPV nguy cơ cao (16, 18, 31, 33, để phân biệt việc nhiễm HPV có ý nghĩa về 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 và 68). mặt lâm sàng với một sự hiện diện ADN Bệnh phẩm dùng để xét nghiệm HC2 có HPV mà không liên quan đến bệnh lý cổ tử thể đến từ nhiều nguồn khác nhau, bao gồm cung trong tương lai. Dữ liệu từ 16 nghiên mẫu lấy bằng dụng cụ DNA PAP Cervical cứu đã công bố cho thấy độ nhạy lâm sàng Sampler, mẫu chứa trong dung dịch Female trung bình của kỹ thuật PCR là 82%, HC2 Swab Collection Kit, dung dịch Hologic có độ nhạy trong phát hiện tổn thương CIN3 ThinPrep System PreservCyt® hoặc dung hoặc ung thư xâm lấn lên đến 94% trong thời dịch BD SurePath Preservative Fluid (chỉ gian tích lũy 2 năm.5 dành cho HPV nguy cơ cao). Bên cạnh đó, Số copy ADN virus tối thiểu trong mẫu để mẫu sinh thiết cổ tử cung cũng có thể sử dụng có kết quả test HC2 (+) là 5.000 copies, đây để thực hiện HC2. Dụng cụ lấy mẫu DNA là ngưỡng tốt hơn nhiều so với phản ứng PAP Cervical Sampler dạng bàn chải có hình PCR có độ nhạy phân tích ở ngưỡng 10-100 nón xoắn giúp thu thập được nhiều tế bào hơn copies. Bên cạnh đó HC2 cũng có độ nhạy cách lấy mẫu kinh điển, đồng thời các dữ liệu phân tích thấp nhất, giúp giảm thiểu tối đa nghiên cứu đã cho thấy có thể dùng cụ này nguy cơ lây nhiễm các ADN khác. cho việc tự lấy mẫu. Mẫu được tối ưu hóa HC2 cũng là test thương mại được xác nhận cho việc sàng lọc HPV, đồng thời có sẵn mẫu lâm sàng nhiều nhất trên toàn thế giới thông tế bào để cùng làm xét nghiệm tế bào học. qua hơn 300 nghiên cứu với gần 1.000.000 Sau khi lấy mẫu, các công đoạn chính của phụ nữ. kỹ thuật HC2 bao gồm làm biến tính, lai mồi, bắt giữ phức hợp lai, phát hiện phức hợp lai Giá trị của test Hybrid Capture 2 trong và tạo tín hiệu. sàng lọc UTCTC HC2 là test có độ nhạy lâm sàng rất cao. Độ Cuzick và cộng sự đã tổng hợp một số nghiên nhạy lâm sàng thể hiện chính xác khả năng cứu từ châu Âu và Bắc Mỹ cho đến năm 2006 của một xét nghiệm để chẩn đoán bệnh lý ở từ Bắc Mỹ và châu Âu, trong đó phụ nữ được cổ tử cung, bằng cách đo lường giá trị chẩn sàng lọc thường quy bằng tế bào học và test 14